建立符合中国人食管鳞癌基因谱，食管癌精准放疗中国方案提升疗效
从绘制中国食管癌基因图谱、创立以精准的“累及野”放疗技术为核心的食管癌根治性放化疗方案，到最后形成食管癌放化疗“中国方案”关键技术，复旦大学附属肿瘤医院放疗科赵快乐教授团队历时近30年完成的项目“中国食管癌基因谱特征和放化疗方案关键技术创新与应用”，2021年12月1日荣获上海市科技进步一等奖。
提出中国人食管鳞癌基因谱新理念
据悉，中国是食管癌大国，发病人数占全球一半，且90％以上是食管鳞癌。欧美国家食管癌发病率低，且多为食管腺癌。放射治疗为主的综合治疗是局部晚期食管癌的最重要的根治性治疗方法之一。
目前中国食管癌放射治疗方案的制定主要依据欧美国家循证医学的证据（国际标准方案），但在临床一线工作数十年的赵快乐教授认为，中国食管癌与欧美食管癌从发病原因、发病数量、病理类型等都存在巨大差别，应从生物学角度出发，确定中国食管癌与欧美国食管癌的相同和不同之处，建立中国特色的食管癌治疗方案。
赵快乐率领团队提出中国人食管鳞癌基因谱与欧美白人存在不同的新理念，倡导建立符合中国食管癌特点的治疗方案。研究组通过大样本的中国和美国不同人种间的食管鳞癌基因谱对比，首次发现，中国人比欧美白人食管癌高发的主要原因是中国人有更高的氧化应激和酒精代谢缺陷，包括乙醛脱氢2(aldh2)、乙醇脱氢酶1b(adh1b)和snprs113671272基因多态性。
在患者中，tp53、ep300、nfe2l2三个基因高突变频率是中国食管鳞癌的主要基因谱特点。这一理念的提出和基因谱特点的发现，为中国食管癌的健康筛查和建立中国特点的食管癌治疗方案提供了重要的理论基础。研究团队在这一理念下，建立了中国人特点的食管鳞癌放射抵抗细胞株，并发现多条放射抵抗信号新通，创新了放射治疗理念。中国食管鳞癌基因谱特点，得到了国际专家认可。
《nature》杂志上的美国癌症基因图谱（tcga）项目、詹启敏院士数据均证实了这一观点。最近发表在《jclinoncol》上的食管癌免疫治疗全球临床试验keynote181也证明，中国食管鳞癌的pd-1抑制剂的疗效与欧美白人之间存在明显不同。《lancetoncol》引用该项目组的数据，阐述了不同人种之间的食管癌基因突变谱特点会导致pd-1抑制剂的疗效差异，重申不同人种之间的针对性治疗的重要性。
创立更精准的根治性放化疗方案
放疗期间由于器官的运动，导致靶区外放过大而副反应严重，或食管肿瘤的漏照而影响疗效。项目研究团队利用四维断层扫描（4d-ct）技术，首次发现食管肿瘤的运动规律，并测定了运动范围。项目组研究发现，食管癌运动的动力来源是呼吸和心脏搏动，并测定了肿瘤边缘的运动参数，确定了最佳肿瘤定位参数。
美国moffitt癌症中心的kenmeredith教授在2012年全美放射肿瘤学年会（astro）的食管癌放疗靶区勾画的教学课程上定义为“赵氏运动”（zhaomotion），是食管癌靶区勾画的标准运动靶区（itv）范围，被美国放疗教课书规定为现代放疗技术的标准外放参数（itv参数）。
在测定的食管运动规律基础上，项目组首次前瞻性设计了食管癌“累及野”照射技术并验证了它的疗效。“累及野”放疗技术的特点是，突破了传统的无差别的淋巴结预防性照射的理念，使照射范围更加精确，正常的淋巴结作为一个免疫器官得到了保护。
经过大样本的随机对照等研究发现，局部晚期食管癌的“累及野”放疗为基础的综合治疗获得了历史最好的41%的5年生存率，疗效明显好于国际标准rtog方案的25%的5年生存率。法国著名放疗专家antoineadenis教授在《jclinoncol》上撰文，该放疗技术应该成为新的食管癌同期放化疗标准。nccn指南的食管鳞癌章节主席jaffera.ajani也在《jclinoncol》上进行专门评述，认为该研究方案应该在nccn推荐级别中提前。
项目组的食管癌累及野报道后，国内外对食管癌累及野的可行性进行广泛探讨。于金明院士用两篇综述强调，“累及野”技术副反应低，临床可行。《中华医学会食管鳞癌专业委员会专家共识》和《中国食管鳞癌放射治疗指南》都把累及野照射确定为食管癌标准放疗方案之一。
另悉，该项目是国内4家单位历时近30年合作成果，在《jclinoncol》和《natbiotech》等杂志上共发表论文200余篇，引用次数5021次。多项技术被认定为食管癌治疗标准方案，多篇论文被美国国家综合癌症网（nccn）等指南引用。该项目建立的“累及野”等放疗技术已经成为了中国食管癌标准放疗技术之一，在临床实践中作为常规方法在使用。
本文作者：顾泳
题图来源：视觉中国
图片编辑：邵竞