《细胞》发文！中国医学科学家在全世界首次为帕金森病早期诊断提供影像学检查方法
转自：MedPeer
帕金森病的临床诊断困境
帕金森病的病理特征是神经元内的α-突触核蛋白(α-syn)聚集形成路易小体。
但临床上一直缺乏针对路易小体的示踪剂，因此当前帕金森病主要依靠临床症状进行诊断，而缺乏客观的生物标志物，难以早期发现临床前期的患者，也缺乏可靠的指标监测疾病的进展。
武汉大学人民医院神经精神医院教授张振涛说，大多数患者在临床诊断时神经损伤已经到了非常严重的程度，失去了最佳的治疗时机。
武汉大学人民医院神经精神医院教授张振涛说，团队经过层层筛选和验证，最终找到了特异性结合路易小体的示踪剂，研究开发了一种对路易小体具有高度选择性的小分子化合物，可为帕金森病的早期诊断提供客观依据，具有重大的科学价值和临床意义。
具体而言，该研究首次发现一种很有前景的新型PET示踪剂——[18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn，该研究已在小鼠模型和灵长类动物模型上得到验证。目前，研究团队正在对新型PET示踪剂[18F]-F0502B展开临床试验，希望可以早日实现临床应用。
为了寻找能够特异性识别α-Syn的小分子化合物，科研团队通过对α-Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，随后利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行了结合分析。最后，得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。
PET示踪剂化学设计及筛选策略
进一步地，研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，观察发现，运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维。
在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B），与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维，并且能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物。
此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。而且，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高。
综上，该研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了一种有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可以在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期精准诊断，同时可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。
武汉大学人民医院这一创新研究成果在Cell（《细胞》）上发表，为神经退行性疾病的防治提供重要理论依据，是继该院神经内科熊婧教授以第一作者在Nature杂志发表关于阿尔茨海默症的最新研究成果后，又一值得国际医学科学界高度关注的科研硕果，也进一步奠定了武汉大学人民医院神经精神医院在全国神经退行性疾病研究领域的领先地位。
武汉大学人民医院神经精神医院神经内科研究团队
据悉，武汉大学人民医院神经精神医院神经内科是国家临床重点专科，神经退行性疾病研究团队阵容强大、实力雄厚，拥有张兆辉教授、张振涛教授、王志昊教授、熊婧教授等神经退行性疾病研究领域的专家。
团队重点研究方向为帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的发病机制和早期诊治，已在Nature、NatureMedicine、NatureStructural&MolecularBiology、NatureCommunications、MolecularCell、Brain、ScienceAdvances、JournalofExperimentalMedicine、MolecularPsychiatry等国际顶级期刊上发表了一系列论著。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00644-X
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.06.004