商业秘密｜困扰5岁以下儿童的这一常见病原体：缘何疫苗开发艰难
5岁以下儿童中呼吸道合胞病毒检出率最高，为25.7%，居所有呼吸道常见病毒检出率的首位。目前国内尚无疫苗及有效的抗病毒药物可用于呼吸道合胞病毒防治。
呼吸道合胞病毒(RSV)是世界范围内引起儿童(特别是5岁以下的儿童)急性下呼吸道感染的常见且最重要的病原体，也是造成儿童住院的主要原因之一。
我国每年有庞大的儿童感染群体，给儿童造成健康威胁的同时，也带来沉重的疾病负担。
目前国内尚无疫苗及有效的抗病毒药物可用于呼吸道合胞病毒防治。
近日，针对所有婴儿的呼吸道合胞病毒预防手段——长效单克隆抗体乐唯初（尼塞韦单抗注射液）正式在中国商业上市，填补了我国婴儿呼吸道合胞病毒预防领域的空白。不同于疫苗的主动免疫，像单克隆抗体这种被动免疫手段给抗击呼吸道合胞病毒提供了新的防控思路。
然而，当前，面对儿童呼吸道合胞病毒的防控，仍有诸多挑战待解。
危害多大
今年6月初的一天，62岁的“歌神”张学友曾在社交媒体上说，自己感染了呼吸道合胞病毒，无奈取消当晚的演唱会，随即成为舆论焦点。
相比成人，儿童更成为主要攻击对象。
根据中国疾病预防与控制中心在2009—2019年间，对277个哨点医院和92个参比实验室收集的23.11万例急性呼吸道感染病例开展的病原学和流行病学研究显示，5岁以下儿童中呼吸道合胞病毒检出率最高，为25.7%，居所有呼吸道常见病毒检出率的首位，远高于流感病毒（14.2%）。
典型的呼吸道合胞病毒流行季持续5个月。在我国，呼吸道合胞病毒流行高峰主要集中在冬季和春季。高发季从11月开始，持续24周，直到第二年4月结束。
“去年3月后，最先流行的是呼吸道合胞病毒，之后是新冠、流感等。直到现在，呼吸道合胞病毒仍处于散发状态。”国家健康科普专家库成员、广州市妇女儿童医疗中心印根权7月3日接受第一财经记者采访时说。当天上午，他巡房的时候也发现，有一个病房，三个孩子，都是感染了呼吸道合胞病毒，其中一个比较重，还用上了高流量吸氧。
深圳市儿童医院感染科主任医师、教授邓继岿对第一财经记者表示，呼吸道合胞病毒的感染可覆盖全人群，但有两类人群，面临的危害最大，一类是婴儿，一类是65岁以上老人。对于这些人群而言，一旦感染，可能会产生较大影响。“对于婴儿而言，感染后除了出现呼吸道疾病常见的咳嗽、喘息、发热等症状外，可能还会有一些后遗症，比如在学龄期、幼儿期，喘息次数、哮喘风险会明显增加。另外，在成年之后，可能会出现肺功能的损伤。”
中华医学会儿科分会感染学组在联合编写的《儿童呼吸道合胞病毒感染临床诊治中国专家共识（2023年版）》中，强调6月龄以下婴儿是极易感的高危人群。20%的呼吸道合胞病毒相关急性下呼吸道感染病例、39%的住院病例及45%的归因死亡病例均发生在这个年龄段。重症高危因素还包括早产儿慢性肺病、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、左向右分流型的先天性心脏病、免疫缺陷和神经肌肉疾病等。
邓继岿表示，如果以收入ICU作为重症标准，大约每100个住院的孩子中有3至5个重症患者（包括新生儿）；如果按照出现重症肺炎、缺氧、肺外表现，需要吸氧即为重症的标准，那么住院患者中的重症率为10%-15%。
“呼吸道合胞病毒感染后，最危重的是插管上机，对呼吸道会造成非常严重的打击，尤其是对小婴儿而言。呼吸道合胞病毒感染后，疾病进程可分为初期、急性期、进展期、高峰期、恢复期这五个阶段，高峰期症状严重时表现为喘、憋、呼吸困难、呻吟，根本就透不过气，进行雾化也不能缓解，最后要插管上机，一旦插管上机，后面的恢复期就会延长。”印根权说，很多时候，对于这类疾病并没有特效药，只能是对症治疗，让患儿体内基础的水、电解质保持平衡，营养跟上，氧气缺了补氧，稳定内环境，等待身体自愈。
根据《柳叶刀》报告，2019年，全球5岁以下儿童呼吸道合胞病毒相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例。2019年，我国5岁以下儿童呼吸道合胞病毒相关急性下呼吸道感染病例数也达到350万，住院人数62万至95万。
一直以来，5岁以下儿童感染呼吸道合胞病毒后，带来的疾病负担以及给医院门急诊的压力并不小。
据2020-2021年河南省前瞻性系列研究，5岁以下儿童每次感染呼吸道合胞病毒导致的平均总费用为1301.4美元/人，直接医疗费用为1055.3美元/人，90.9%直接医疗费用发生在住院期间，为959.3美元/人，其中11月龄以下患儿直接医疗费用高于大月龄患儿，前者费用高达1221美元/人，后者低于1000美元/人。
呼吸道合胞病毒带来的疾病负担有多重，仍存在被低估可能。
邓继岿说，在我国，呼吸道合胞病毒属于不需要上报的法定传染病，但是它的传染性丝毫不亚于很多需要上报的法定传染病。“这样一来，我国呼吸道合胞病毒的疾病负担究竟有多重，实际上缺乏确切的数据。目前发表的文章或已有的数据，都来源于单个医院或者是疾控哨点。哨点医院因为经费等种种限制，也造成了监测不足。”
在首都医科大学附属北京儿童医院感染与病毒研究室主任谢正德看来，呼吸道疾病防控最大的挑战之一，就是基层医生对于这种疾病不了解或者认识不够，造成了诊断不足。
被动免疫填补预防空白
呼吸道合胞病毒最早发现于1956年，是从黑猩猩呼吸道分离出来的，之后人类又从儿童中分离出这种病毒。从最早发现这种病毒算起，至今长达六十多年时间，仍缺乏有效的控制方法。
“为什么这种只有一个血清型以及A、B两个抗原亚型，同时依靠基因型变异侵袭人类的病毒至今控制不好？为什么婴儿会成为主要受累者之一？这些还没找到原因。”四川大学华西第二医院院长刘瀚旻对第一财经记者介绍称，根据现有一些研究，婴儿呼吸道合胞病毒感染风险和严重程度增高的机制，可能跟婴儿的免疫系统，特别是固有免疫系统还没有发展成熟，以及特异性免疫还缺乏产生抗体能力等有关，这个时候婴儿的肺部也处于发展不成熟阶段。因此，所有婴儿均有感染呼吸道合胞病毒风险，婴儿暴露于呼吸道合胞病毒的时间越长，感染风险就越大；肺部发育和免疫系统发育越弱，感染风险也越大。
在全球内，获批针对呼吸道合胞病毒感染的临床治疗药物只有利巴韦林，但由于该药物抗呼吸道合胞病毒活性很低，同时没有显著的临床疗效，且因有基因毒性和副作用大，导致临床使用有严格的限制。在对因治疗没有很明确情况下，开发可以用于预防的疫苗显得非常重要。
2023年起，全球已上市了三款疫苗，结束了这个领域无疫苗可用的局面，但这些疫苗，主要对准的是老年人群体，其中一款疫苗，即辉瑞的呼吸道合胞病毒疫苗，也将接种人群扩延至“妊娠32～36周孕妇”，从而保护新生儿免受呼吸道合胞病毒感染。
目前要开发适合婴儿的呼吸道合胞病毒疫苗，仍面临一些挑战。
“如果婴儿出生在呼吸道合胞病毒流行季，出生以后与感染呼吸道合胞病毒之间的时间窗口可能非常窄，通过疫苗这种主动免疫的方式，往往很难有足够的时间可以产生足够多的抗体，去应对感染。”刘瀚旻说，综合考虑之下，被动免疫方式成为了当下重要选择，这种免疫并不依赖激发婴儿自身的免疫系统，可以快速起效。
可及性待解，疫苗开发仍在继续
“以我们自己监测到的数据为例，2020年、2021年，在深圳呼吸道合胞病毒流行季，我们医院因呼吸道感染住院的儿童中，有一半以上是由于呼吸道合胞病毒感染引起的，这给医疗资源带来的冲击还是挺大的。”邓继岿说。
印根权表示，新冠疫情后，很多呼吸道的病原体流行规律还未回到正常状态，因此容易出现多病共同高发状态，进而也容易造成医疗资源挤兑。
现如今，有了预防呼吸道合胞病毒的产品后，接下来，需要解决的是可及性问题。
乐唯初作为一种非疫苗类的被动免疫制剂，未来在国内的具体接种路径还在探索中。
“它不是按照疫苗管理要求，是作为预防性的生物制剂获批的。从定位来讲，理论上是在医院开处方，但是国内医院和国外不一样，来我们医院的以患者为主，来体检的健康人群占比非常低，这款预防单抗预防最终落地，需要不同环节上的专业人员共同推动。”邓继岿说。
第一财经了解到，目前有个别城市，如上海将率先推动呼吸道合胞病毒免疫试点工作的铺开，已选择几家儿童专科医院作为试点通过创新模式更好地保障婴幼儿人群健康。
“呼吸道合胞病毒是一种很常见的呼吸道病原体，过去没有很好的预防手段，这几年有了突破，一种是主动免疫，一种是被动免疫，可以说，对于疾病的预防，手段是不断在拓展的，但也突破了现有政策可以管理的范围，如何展现它们的临床价值、预防价值，需要集合各方智慧，进一步探索。”中华预防医学会副会长兼秘书长冯子健说。
印根权表示，如果呼吸道合胞病毒长效单克隆抗体能够进入医疗机构，相信它可以保护很多婴幼儿，特别是一些有高危因素的婴幼儿，免于感染呼吸道合胞病毒，或者即使发病也不易发展成重症。
对于儿童呼吸道合胞病毒感染的预防，虽然像单克隆抗体这种被动免疫方式已取得了突破，由于生产成本高、价格高等问题，但要真正获得普及，尤其是低收入群体，仍然有难度。
值得注意的是，RSV和新冠、流感病毒都是儿童最常见的呼吸道病毒，在自然感染后，都不能获得永久免疫力。
一直以来，接种疫苗是防控传染病最经济、最有效的手段。
研究显示，FI-RSV疫苗引起了呼吸道或呼吸道合胞病毒疾病增强作用。FI-RSV疫苗研发的失败对此后相关研究产生了持续的负面影响，使得相关呼吸道合胞病毒疫苗（RSV疫苗）研发一度陷入停滞状态。
在经历了20世纪60年代呼吸道合胞病毒疫苗研发失败后，2023年成为全球呼吸道合胞病毒疫苗研发的里程碑。2023年起，在海外一些国家，已有三款疫苗获批上市，通过接种孕妇和60岁以上老年人群，为新生儿及老年人群提供有效保护，从而解决了预防呼吸道合胞病毒感染“无苗可用”的历史难题。
北京交通大学生命科学与生物工程研究院虞结梅等人在日前发表的《人呼吸道合胞病毒疫苗研发的突破及挑战》文章中指出，尽管呼吸道合胞病毒疫苗研发已取得阶段性成果，但要从根本上解除呼吸道合胞病毒疫苗感染对人类健康的威胁，仍任重而道远。除了新生儿和老年人群，婴幼儿及低龄儿童同样面临RSV感染带来的巨大危害，迄今尚无安全、有效的疫苗。这是因为研发适用于该群体的RSV疫苗必须确保不能发生呼吸道合胞病毒疾病增强作用，而该群体中6~24个月的婴幼儿许多为血清学阴性。
当前，在我国，呼吸道合胞病毒疫苗研发热度迅速升温。据不完全统计，国内大概有11家在研发呼吸道合胞病毒疫苗，囊括了艾棣维欣、三叶草生物、星锐医药、嘉晨西海、思安信生物、深信生物等企业，但是大部分还处于前期研究阶段，研发进度比较快的是艾棣维欣，其产品已经处于临床2期。
这些在研疫苗，谁能率先在儿童预防感染上突围，值得观察。