2023 ESMO | 徐燕教授：真实世界研究荣登2023 ESMO，再次印证EGFR阳性NSCLC奥希替尼一线治疗优选
转自：医学界
随机对照研究（RCT）之于现代医学诊疗发展，有着不可或缺的重要价值。学者依托设计合理，执行规范的RCT研究，有机会对临床干预措施的有效性与安全性，进行科学评价。从而在药物进入临床应用之前，给予极具循证医学价值的证据支持。而相比于RCT研究，真实世界研究的价值在近些年才被逐渐发现。
对EGFRm（常见突变）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域的探索，早在此前进行的III期RCT研究（FLAURA研究）中已经给出答案。FLAURA研究也已经成截止目前（截至2023年10月23日）唯一取得无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及中枢神经系统（CNS）PFS三重获益的III期临床研究。而在真实世界中，奥希替尼能否复刻传奇？就在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项奥希替尼真实世界研究得以公布。“医学界”特邀徐燕教授，就“奥希替尼一线治疗真实世界研究及临床应用”相关话题为国内医者带来专业思考。
真实世界探索，奥希替尼完美复刻FLAURA研究优秀获益
在今年ESMO年会上公布的该项真实世界研究[1]，阐释了与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼在EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性。研究者纳入了CAPTRA-Lung数据库中自2010年1月1日至2022年10月31日期间的1556例EGFR突变的IIIc-IV期NSCLC患者，所有患者均接受奥希替尼或第一代EGFR-TKI药物一线治疗。
经过基线特征差异校正后，研究结果显示：
奥希替尼组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为63.4%和48.0%（P<0.001）。
与第一代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼组PFS（19.4VS10.9个月；HR：0.47；95%CI，0.38至0.59；P<0.001）和OS（40.5VS34.3个月；HR：0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）均显著改善。
安全性方面，对照组的病例中有149例患者发生了治疗相关不良反应，而奥希替尼组仅有60例，其中96.7%仅为1-2级不良事件，安全性可控。
纳入中国患者人群、适应国内临床实践——真实世界研究提供有效循证支撑
“真实世界研究”的概念，早在2010年就被引入我国。2016年，美国国会通过《21世纪治愈法案》，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。从此之后，真实世界研究成为重要的研究方向。2020年1月7日，国家药监局发布国内首个《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，真正为我国真实世界研究“正名”。从此真实世界研究在我国迎来“爆发式增长”。
在推动该项真实世界研究的初衷和意义方面，徐燕教授分享了自己的看法。徐燕教授表示，毋庸置疑，RCT研究是用以评价临床研究中干预措施疗效与安全性的“金标准”。但研究成本、实施难度等诸多因素限制了RCT研究的开展并进一步增加了其研究结果的外推难度。而真实世界研究也逐步成为了RCT研究的重要补充。相较于RCT研究，真实世界研究有着如下几个特点，首先，真实世界研究数据来源十分广泛，而上述数据的合理应用，就产生了RCT研究无法达成的重要优势，暨研究结论可以直接推至于临床实践。其次，真实世界研究中对于纳入人群往往不会施加过多干预。同时，干预措施也与临床实际基本保持一致。因此，对于人群差异及诊疗实际等影响RCT研究适应性的相关因素，在真实世界研究中无疑得到了很好的补充。
徐燕教授认为奥希替尼用于EGFR常见突变NSCLC一线治疗的疗效与安全性，以及其与一代TKI药物之间的差异性，此前均已在RCT研究中得到证实。而受制于全球多中心研究所纳入人群及不同地区临床诊疗实践的差异性，仍有临床医者担忧FLAURA研究结果是否能够完美推广至我国NSCLC人群。此次真实世界研究，通过分析超过1500例入组患者的治疗数据，无疑针对上述问题给出了肯定的答案。奥希替尼在上述患者一线治疗中的优秀疗效与安全性，再次得到印证。依托于我国患者人群特征与临床诊疗实践，得出的这一结论无疑将为我国临床诊疗实践提供更具循证依据的指导。
规范化检测诊疗，积极发现处理不良反应——保障晚期NSCLC靶向治疗获益
作为我国NSCLC诊疗领域的权威专家，徐燕教授在临床研究及药物治疗方面都积累了极为丰富的经验。在临床EGFRm晚期NSCLC一线治疗药物选择策略及耐药处理方面，徐燕教授也分享了自己的观点。
徐燕教授表示，不仅仅是EGFRm患者，对于驱动基因阳性NSCLC患者，靶向治疗已经在其中扮演着举足轻重的角色。说回EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗，2019年奥希替尼基于高质量循证医学依据，获得NMPA正式批准用于EGFRm晚期NSCLC的一线治疗。此后，其疗效与安全性反复被临床实践验证。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2023版）》及《NCCN指南》等权威指南均推荐：奥希替尼作为EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗优选方案。徐燕教授强调，遵循指南及时给予患者规范化的检测和治疗，是患者疗效及安全性得以保障的重要前提。因此，只要基因检测明确存在EGFRm（常见突变）的NSCLC患者，一线治疗均应积极给予靶向治疗。
其次，对于一线优选三代EGFR-TKI药物进行靶向治疗。不少临床医者担心其耐药后的治疗策略选择。在这一方面徐燕教授表示，与一代、二代EGFR-TKI耐药机制集中于T790M突变不同，奥希替尼的耐药机制较为分散，往往需要根据疾病进展模式和必要时的再次活检结果，决定后续的治疗方案。ORCHARD研究发现，奥希替尼耐药机制中，MET扩增的发生率为24%，是其最主要的耐药机制；EGFR扩增和二级EGFR突变（C797X、L718X）发生率分别为36%和7%；AKT/PTEN/PIK3CA突变的发生率为11%；BRAF融合或重排的发生率为5%；其他潜在可成靶突变相对少见。
而针对奥希替尼一线治疗后出现的常见耐药类型，已经有多个研究结果提供了有效的解决方案[2]。
对于EGFR靶内突变，可选择新一代EGFR-TKI、一代EGFR-TKI+三代EGFR-TKI、EGFR-TKI+单抗类或非EGFR的TKI+单抗类。
对于非EGFR依赖型耐药，可选择驱动特异性TKI、单抗类联合TKI或抗体偶联药物（ADCs）。
对于小细胞肺癌/鳞状细胞癌转换，则可考虑使用化疗±免疫检查点抑制剂（ICIs）。
对于无已知可成靶耐药机制，当前的治疗选择也愈加丰富，包括以化疗为基础的治疗、化疗±抗血管生成药物±ICIs、免疫联合治疗、单抗类联合TKI、ADCs和参加其他临床试验
最后，徐燕教授表示，奥希替尼之于EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗可谓至关重要。不论是FLAURA研究中的优秀疗效与安全型数据，亦或是此次ESMO公布的真实世界数据，奥希替尼作为我国EGFRm晚期NSCLC患者一线靶向治疗优选地位无可撼动。而在“好药先用”后应对靶向治疗无法回避的耐药问题。依托当前研究及临床实践，均已有相应对策加以解决。而恰恰是一线治疗，这一晚期肿瘤患者至关重要的治疗“时间窗”，如何把握机会并为患者创造“长生存”奇迹，才是每一位医者应当思考的问题。
参考文献：
[1]DongmingZhang,XiaoyanLiu,FangfangShen#1340P:Osimertinibversuscomparatorfirst-generationepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsasfirst-linetreatmentinpatientswithadvancedEGFR-mutatednon-smallcelllungcancer:aChinese,multicenter,real-worldcohortstudy2023ESMO
[2]PassaroA,JännePA,MokT,PetersS.OvercomingtherapyresistanceinEGFR-mutantlungcancer.NatCancer.2021Apr;2(4):377-391.doi:10.1038/s43018-021-00195-8.Epub2021Apr15.PMID:35122001.
专家简介
徐燕副教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任，Asia-PacificJournalofClinicalOncology副主编、《ThoracicCancer》编委，《中国肺癌杂志》青年编委。
累积发表各类医学论文九十余篇，累积影响因子超过300分，主持数项国家及省部级课题，参加“十三五”国家科技重大专项“重大新药创制”课题两项。
擅长肺部恶性肿瘤的内科治疗、个体化及综合治疗。