2023年CSCO指南更新回顾丨达拉非尼+曲美替尼获BRAF V600 晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐
转自:医学界
从“粗犷”走向“精细”——精准诊疗背景下的BRAFV600
肺癌,是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。其中,又以NSCLC占比最高,庞大的患者基数决定了在临床中,存在大量晚期NSCLC患者的治疗需求亟待满足。随着精准诊疗时代的到来,晚期肺癌患者的治疗手段也从单纯化疗逐步迈入精准时代。这其中,最具代表性的就是“靶向治疗”。近些年来,二代测序技术的飞速发展使得在EGFR、ALK等传统靶点以外,越来越多的罕见靶点被检测发现并最终成药。使得罕见驱动基因阳性患者获得了更多治疗药物选择。而这当中,最令人关注的就是BRAF罕见突变的进展。
肺癌领域近些年在治疗方式上的进步,主要集中在“靶向治疗”与“免疫治疗”两个方面,而针对驱动基因阳性患者,无疑靶向治疗是其最优选择。在相当长的一段时间里,仅占NSCLC人群2%的BRAF突变[2],被认为是患者生存周期短,预后差的高危因素。除化疗以外,缺乏十分有效的治疗手段。2022年3月,随着达拉非尼+曲美替尼在中国获批用于该BRAFV600突变的非小细胞肺癌适应症,国内肺癌患者看到了“双靶”治疗策略带来的“新机遇”!时隔1年,在2023年欧洲肺癌大会(ELCC)上公布了中国真实世界研究结果,进一步验证双靶方案治疗国内BRAF突变肺癌患者的有效性。
实践出真知,“双靶”改变中国临床诊疗格局
▌研究设计:纳入13万以上中国患者数据
该真实世界多中心研究[3]分析了中国BRAF突变晚期NSCLC患者的发病率、临床特征和治疗结局,由北京⼤学肿瘤医院赵军教授和中国医科⼤学附属第⼀医院⾦波教授牵头开展。研究分为2个队列,队列1纳入了国内5家基因检测公司肺癌患者库(N=137798),队列2纳入了2015年-2022年北京⼤学肿瘤医院和中国医科⼤学附属第⼀医院的BRAF突变(N=129)肺癌患者。
▌研究人群:BRAF突变中国人群发生率为3.2%
BRAF突变在所有NSCLC中的突变率为3.2%(4409/137798),其中肺腺癌和肺鳞癌分别占了3.4%和2.1%。在人群特征中,BRAF突变在不同性别、吸烟史、PD-L1表达等特征下的分布相似,远处转移发生率高(骨转移37.1%、脑转移16.4%)。
表1患者基线特征
在110名有⼀线治疗记录的患者中,34.5%(38名)的患者接受达拉⾮尼联合曲美替尼治疗,34.5%(38名)的患者接受化疗,20%(22名)接受免疫为基础的治疗,10.9%(12名)接受其他治疗。考虑研究开展时双靶可及性等因素,⼀线仍有较多患者使⽤化疗。
▌研究结果:达拉非尼+曲美替尼疗效优于免疫、化疗,可带来PFS获益
达拉⾮尼联合曲美替尼⼀线治疗组的中位无进展生存期(PFS)达到了25个⽉,12个⽉的PFS率为67%,24个⽉的PFS率达到52%。化疗组中位PFS为8.4个⽉,免疫治疗组中位PFS为11.4个⽉,其他治疗组中位PFS为8个⽉。
双靶治疗组的中位PFS显著优于化疗组(25vs8.4个月,P=0.023)和其他治疗组(25vs8.0个月,P=0.046);与免疫治疗组⽐较,观察到数值上的延⻓(25vs11.4个月,P=0.25),未观察到统计学差异可能与样本量较小有关。在平衡了组间基线特征(逆概率加权法)后,双靶治疗组与其他治疗组间的PFS差异仍存在。
表2患者接受不同治疗方式的疗效
在NSCLCBRAF突变中,以BRAFV600突变最为常见。尽管BRAF突变发生比例较低,但由于我国肺癌患者基数较大,患者绝对数量仍十分可观。目前,临床指南中对于所有晚期NSCLC患者以及EGFR靶向治疗耐药后患者,均推荐通过二代基因检测的方式,获得BRAF突变数据,以进一步指导后续的药物治疗。在此次CSCO指南更新中,BRAFV600突变检测由Ⅱ级推荐“上调”至Ⅰ级推荐,无疑将指导临床实践,进一步增加NSCLC患者检出率,为上述患者带来“精准”的生存获益。此次又获得CSCO指南推荐等级的提升,在基于亚洲人群的循证医学数据逐渐丰富,药物可及性逐步提升的背景下,达拉非尼+曲美替尼“双靶”治疗策略开创了新时代。
精准检测的目的,是实施更加高效精准的靶向治疗。达拉非尼+曲美替尼联合治疗的方式,其实是BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合策略。目前,已有多项相关研究显示BRAF抑制剂单药治疗可引起MEK/ERK信号转导紊乱,而这种MEK靶点的活化则是导致出现耐药,肿瘤进展的原因。通过使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶联合治疗,“上下其手”则能够对MAPK通路形成双重阻断,降低获得性耐药风险。而临床研究结果也证实了这一点,在安全性良好的前提下,上述联合治疗策略无疑能为患者带来更为显著的生存获益,是BRAFV600突变NSCLC靶向治疗历史上的“大事件”。
CSCO指南推荐提升——中国专家是BRAFV600好药先用的“推动者”
权威指南中“上调”至Ⅰ级推荐,将对临床诊疗格局产生巨大影响。对于罕见靶点患者而言,“发现突变+精准治疗”二者都不可或缺。此次CSCO指南中提升BRAF检测推荐等级的意义在于,进一步增加临床BRAF突变的检出率,使得上述患者能够“应治尽治”提高生存获益。而对于达拉非尼+曲美替尼一线治疗“上调”至Ⅰ级推荐,尽管国内目前尚无RCT研究进一步证实其临床获益,但对于一个NSCLC罕见靶点的联合治疗方案,II期临床研究中获得如此优秀的数据实属不易。在此次CSCO指南更新投票过程中,绝大多数中国专家本着科学精神和好药先用的原则将其定位“Ⅰ级推荐”可见中国专家是BRAFV600靶向治疗进步有力的“推动者”。
此次CSCO指南中将达拉非尼+曲美替尼一线治疗“上调”至Ⅰ级推荐,主要是基于在国内获得适应症批准同时顺利纳入医保。这意味着,达拉非尼+曲美替尼在国内具备有力的循证医学证据,同时临床可及性也大大提升。期待此次指南更新能够使我国患者充分享受到疗效更好、副作用更小的创新药物治疗,为国内NSCLC个体化靶向治疗注入全新活力!
参考文献:
[1]《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》
[2]BarlesiF,MazieresJ,MerlioJPetal.Routinemolecularprofilingofpatientswithadvancednon-small-celllungcancer:resultsofa1-yearnationwideprogrammeoftheFrenchCooperativeThoracicIntergroup(IFCT).Lancet.2016Apr2;387(10026):1415-1426.doi:10.1016/S0140-6736(16)00004-0.Epub2016Jan15.PMID:26777916.
[3]B.Jia,J.Zhao,B.Jinetal.Prevalence,clinicalcharacteristics,andtreatmentoutcomesofpatientswithBRAF-mutatedadvancedNSCLCinChina:areal-worldmulti-centerstudy.2023ELCC36P.
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