《中国药典》四部“颗粒剂”这几项内容→建议修订
转自：蒲公英Ouryao
撰稿 | Rollin 西安太极药业
来自 | 蒲公英Ouryao
笔者近期在关注有关颗粒剂产品标准的时候，特意对自1995年以来，《中国药典》一部、二部所收载的颗粒剂标准以及附录“颗粒剂”通则、2015版、2020版四部“颗粒剂”通则进行了系统的阅读，发现历版药典均对“颗粒剂”的范畴进行了定义和界定。
除此之外，对于颗粒剂的溶化性检查，也在逐版的完善并在要求方面趋向于更加精准，这也彰显了药品标准和质量管理体系“持续改进”这一理念。
现在执行的2020版《中国药典》四部，制剂通则中颗粒剂的定义等有关内容原文如下：
0104颗粒剂
颗粒剂系指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。
颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒，根据释放特性不同还有缓释颗粒等。
01建议修订（蓝色字体为增加内容）
0104颗粒剂
颗粒剂系指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；或者中药净药材提取物与适宜的辅料或与净药材细粉制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。
颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、含净药材细粉颗粒，混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒，根据释放特性不同还有缓释颗粒等。
02修订理由
1、关于“原料药物”名称的概念界定
1.1原料药在ICHQ7A中的定义为:旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
1.2《中国药典》2020版一部“凡例”名称及编排项下：
十、品种正文分为药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂三部分。
药材和饮片名称包括中文名和汉语拼音，其中药材和单列饮片名称还包括拉丁名，植物油脂和提取物还包括英文名。
1.3《中国药典》2020版二部“凡例”名称及编排项下：
十一、品种正文收载的药品中文名称通常按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本部药典收载的原料药英文名除另有规定外，均釆用国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNames，INN)。
有机药物的化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry，IUPAC)的命名系统一致。
1.4《中国药典》2020版四部“凡例”名称及编排项下：
十一、药用辅料通用名应符合中国药用辅料通用名命名原则的有关规定。
十二、有明确化学结构的药用辅料其化学结构式按照世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。
结合我国习惯，根据上述内容我们是否可以确定：原则上讲，原料药多指化学合成的药物（注意不是药品），它不包含中药净药材及中药饮片（因为中药材未经过净选处理何必要的炮制处理，它不属于药品，属于农副产品管理的范畴）。
这点在《中国药典》2020版一部、二部、四部“凡例”名称及编排项下即可知。
根据药典凡例内容，我们可以确定：一部收载的属于“药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂三部分”。
二部收载的属于原料药和制剂。“---原料药英文名除另有规定外，均釆用国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNames，INN)。”
四部收载的是通则和药用辅料。
因此原料药物属于化学原料物，它经过加工成各种制剂后属于药品。
中药净药材、中药饮片、中药提取物也属于药物，它经过加工成各种制剂后属于药品。
故颗粒剂的定义应增加有关中药及其提取物乃至中药净药材细粉的内容。
2、关于颗粒剂的分类
《中国药典》2020版将颗粒剂分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒，根据释放特性不同还有缓释颗粒等。这里面主要一个问题，什么是混悬颗粒的概念问题。
《中国药典》2020版收载的药物剂型中，除颗粒剂中有混悬型描述外，还有口服混悬剂（见药典4部0100制剂通则下0123），“口服混悬液系指难溶性固体原料药物分散在液体介质中制成的供口服的混悬液体制剂。也包括浓混悬剂或干混悬剂，非难溶性药物也可以根据临床需求制备成干混悬剂”。
混悬剂和干混悬剂质量控制通则中也明确，除各品种项下规定外，应进行沉降体积比的检查。
说明对其液体（或者干混悬剂）溶液中的成分以及药物的粉末细度有一定的要求（具体内容详见统编教材《药剂学》，通识性问题这里省略10000字）。
在0102注射剂通则项下，有混悬型注射剂的概念，且明确规定：----除另有规定外，混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15μm以下，含15～20μm（间有个别20～50μm）者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。---”
啰嗦这么多，其实是想说明个人的观点：
第一、混悬剂是非均匀分散体系的一种，属于热力学不稳定体系。
为确保分散质在分散介质中能分散均匀，分散质具有粒度要求，而且粒度越细越好，一般最低可以达到0.1um，通常多为5-10um，一般不超过50um。
同时为确保分散质分散均匀后降低沉降速度，分散介质（口服产品多为水）多需要加入高分子物质（如亲水性胶体等）以增加溶媒的粘度，以及加入表面活性剂等以增加难溶性药物的湿润性，提升分散质和分散介质之间的亲和力，从而降低沉降速率。对于干混悬剂，同理。
至于为了口感而加入的矫味剂、着色剂等暂且不做讨论。
第二、含净药材细粉的颗粒不属于混悬型颗粒的范畴，混悬型颗粒剂严格意义上应该同属于干混悬剂的范畴。
含生药细粉的颗粒剂，笔者查了药典及国家标准中的相关标准，其制法项下明确规定：“-粉碎成细粉-----”按照《中国药典》凡例项下“细粉”的定义，应是全部通过5号筛，并含有能通过六号筛不少于95%的粉末。五号筛的标准孔径为“180±7.6um”，六号筛的标准孔径为“150±6.6um”。
我们知道，药典剂型标准要求是在产品质量项目首先满足该品种项下的相关标准要求后，无特殊要求的，则应该满足药典通则该剂型的相关要求，如笔者查了混悬剂（含干混悬剂）通则相关要求，有一条沉降比指标的要求（3小时不低于90%）。
但是在中国药典二部许多干混悬剂（主要是抗生素类产品居多）该品种项下明确要求不进行沉降比项目检测（具体请参阅药典）或规定有比这个指标低的多的指标。
不管如何，起码说明一个问题：既然是混悬型颗粒，则应满足混悬剂的基本标准，而净药材粉末的D95=150±6.6um，和混悬剂的定义和要求差距太大，不符合混悬型颗粒剂的要求。
因此含净药材细粉的颗粒剂不属于混悬型颗粒剂，应单独给予一个名称，笔者谬定“含净药材细粉颗粒”。而混悬型颗粒严格意义上应属于干混悬剂的范畴，应满足干混悬剂的指标要求。
第三、笔者建议，同时应对颗粒剂项下“【溶化性】除另有规定外，颗粒剂照下述方法检查，溶化性应符合规定。含中药原粉的颗粒剂不进行溶化性检查。”内容进行修订，可以修订为：
【溶化性】除另有规定外，颗粒剂照下述方法检查，溶化性应符合规定。含净药材细粉颗粒不进行溶化性检查。
03修订依据
“中药原粉”用词不准确，这里具体的文献、标准依据略，有不同意见者可以查阅相关文献，中药的概念，包含中药饮片、中成药，是中医用来治病的药物。
用“生药”一词也欠妥，生药更多的是指的原生药材（以后会专门写文章论述，或者建议大家可以翻阅徐国均主编的《生药学》第一篇总论的有关内容）。
而中国药典明确：生产制剂用的是“净药材”（需要炮制的应符合品种项下要求进行炮制，不需要炮制者，净药材投料前的规格尺寸大小应符合各品种标准的要求）。饮片主要供临床配方使用。
有鉴于此，不揣冒陋，窃以为用“净药材细粉”较好，当然也有缺陷，如无妥善的名词，也可以暂且使用“中药细粉”，不宜使用“中药原粉”一词。
至于“混悬型颗粒”的出处以及是否有对应的中成药、化学药物品种，笔者后期会进一步查阅文献做进一步研究讨论。
以上意见和建议仅供参考。
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