推荐阅读 | 日本新药临床研发的桥接策略

转自：注册圈

桥接试验是指在新地区开展的附加试验，通过证明药物在两地区人群生物学特征相似，以允许将先开发地区的临床数据外推到新地区，达到减少重复试验、缩短临床开发周期的目的。1998年，ICHE5指南 (EthnicFactorsintheAcceptabilityofForeignClinicalData) 发布，文件提供了通过桥接试验将海外数据外推用于上市申报 的途径。从此，日本对境外试验数据的态度逐步开放。近年来国内学者对欧美的新药研发策略、审评制度开展了研究，但目前对同在亚洲的ICH成员国日本的研究较少。由于同属亚洲，中日之间的种族差异应小于与欧美的差异。从以往的成功案例来看，日本监管机构认同亚洲-日本人群比欧美 -日本人群差异更小。尽管如此，目前日本对境外数据态度仍然非常谨慎。本文主要介绍在 日本开展桥接临床试验的基本考虑，在日桥接策略的制定，根据药物特点进行的策略调整以及近年来的成功案例分析，为国内药企在日本开展新药研发提供参考。 

1 采用桥接策略在日本开展临床研发的基本考虑 

1.1 背景基本一致 

与其他国家有所不同的是，目前日本要求数据桥接的新老地区在医疗实践等背景方面基本一致。此，桥接对象试验建议选择在背景类似的国家开展( 如果试验药已在多国开展临床试验)，并且在日桥接试验设计需参考桥接对象试验方案。 

1.2 海外已完成Ⅲ期试验 

将海外的Ⅲ期试验结果外推至新地区是桥接试验的重要目的之一，所以先发地区应已完成Ⅲ期试验，否则可考虑国际多中心临床试验(multiregionalclinicaltrials，MＲCT) 。 

1.3 与监管机构充分沟通

最后，根据新药特点完成临床研发计划、桥接试验设计、注册申请数据包后，与监管机构沟通并开展试验，试验结束后根据试验结果再次与监管机构沟通，确定是否需要补充试验后提交上市申请。根据已上市成功案例，推荐至少在日本开展临床试验以前、完成桥接试验后进行2次与日本监管机构(PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency，PMDA) 的沟通，并咨询监管机构的意见，确保数据包符合监管机构的要求。 

2 在日桥接策略设计

2.1 基础策略设计

由于日本对境外数据的保守态度，即使新药没有资料表明有种族差异的风险，往往PMDA也会要求在日本开展桥接试验。在日本桥接成立的条件: ①桥接试验与桥接对象试验所在的两国家 /地区的疾病定义、诊断标准、治疗方案基本一致; ②药代动力学(pharmacokinetics，PK) 特征类似; ③用量反应关系类似; ④不良事件谱类似。所以，桥接策略上市的基础数据包为日本人群中的Ⅰ期 + Ⅱ期( 桥接) + 长期试验 + 海外数据。与其他国家不同的是，在日本常需要将单一一个试验称作为“桥接试验”( 通常是1个Ⅱ期试验)，并指定一个设计类似的海外试验为“桥接对象试验”( Ⅱ期或Ⅲ期试验)。在试验开始前，通常由申办药企撰写两试验桥接成功的标准，并在试验开始前与监管机构沟通。除桥接试验以外，大多数新药还需要在日本开展Ⅰ期试验和长期安全性试验。 

2.2 策略调整 

在基础策略Ⅰ期 + Ⅱ期( 桥接试验) + 长期试验之上，申办方可根据药物已有的有效性/安全性结果、海外试验开展的数量/样本量、临床急需程度、适应症发病率等特征对基础策略进行调整。常见的策略调整有减免长期试验/Ⅰ期试验/其他试验，也有根据PMDA的建议增加Ⅱ/Ⅲ期试验或MＲCT试验。减免试验情况常由于试验药为临床急需，不适宜开展某项试验，或已有某部分试验结果。而增加试验的情况常由于PMDA认为海外试验证据不足，建议在日本增补试验。 

3 常见桥接策略及其适用情况

3.1 基础策略( Ⅰ期 + Ⅱ期桥接 + 长期试验) 

适用情况 Ⅰ期 + Ⅱ期桥接 + 长期试验是较为常见的在日桥接策略，适用于海外有符合日本监管机构要求的PK、量效关系、有效性、安全性数据并且无特殊需要关注的其他问题的试验药。试验目的是与桥接对象试验比较，验证两地区的PK、量效关系、安全性特征是否相似，以及探索在日本人患者中的长期给药安全性。 

案例 － 恩替卡韦 恩替卡韦在日本提交申请资料时注册分类为新有效成分，申请适应症为抑制乙型肝炎病毒的增殖，本药以此适应症已在21个国家/地 区上市。由于迫切的临床需要，在美国已通过优先审评上市，在日本同样已纳入优先审评。在日本递交的完整临床试验数据包见图1。

疾病诊疗标准方面: 日本与海外对于乙型肝炎的定义、基本疾病状态、诊断标准、治疗方案等没有差异。PK方面: 在单次给药量 0.1～1.0 范围内相同剂 量下，在两地的剂量 － 暴露量关系都为线性。日本健康人中的暴露量大于欧美健康人，但在体重矫正后暴露量基本一致，企业解读暴露量的差异是纳入的健康受试者的体重不同导致的。日本患者中的暴露量略 小于欧美患者，经肌酐清除率矫正后暴露量基本一致 ( 比值的90% 置信区间包含1)，认为暴露量的差异源于纳入的患者肾功能差异。

暴露反应关系方面: 在所有试验中( 日本人患者和欧美人患者)，0.1mg组和 0.5mg组疗效都优于 0.01mg组，用量反应 0.01mg＜0.1mg≤ 0.5mg。 在所有阳性药对照试验中 0.1mg和 0.5mg都非劣于阳性药，并且 0.5mg疗效优效于阳性药。暴露反应关系符合桥接试验开始前设定的桥接成功标准。 安全性: 不良事件类型及其发生率日本与海外没 有重大差异。 

综合上述结果，机构同意试验药在两地区人群中PK、暴露反应关系、安全性特征相似，可以将海外临床试验结果外推至日本。 

3.2 减免长期试验/减少长期试验样本量 

适用情况 在试验药不需要开展单独长期试验， 或海外已有大量的长期安全性数据时，可以考虑减免 或减少在日本的长期试验。如在试验药在临床上不 需要长期给药时，可以考虑减免长期试验; 或海外已 有大量长期安全性数据，未发现迟发毒性风险，并且试验药为临床急需情况下，可以考虑减少在日本的长 期安全性试验样本量或在与监管机构协商的基础上积极开展上市后安全性试验。 

案例 － 他达拉非 他达拉非在在日本提交申请资料时注册分类为新有效成分，申请适应症为勃起功 能障碍，本药以此适应症已在107个国家/地区上 市。相同适应症已上市一线药物为西地那非、伐 地那非，但5型磷酸二酯酶(type5phosphodiesterase，PDE5) 抑制药类药物具有导致视觉障碍的安全性风险。

在海外已经开展长期安全性试验3个，患者在需 要时服药，连续给药6个月至2年不等。长期试验中未发现迟发性不良事件，不良事件谱与日本桥接试 验、海外安慰剂对照试验一致。并且，不良事件( 如头 痛、消化不良、背痛) 最初发现时间都在刚开始给药 时，长期给药后发现初次发生的不良事件逐渐减少。 他达拉非在日本完成Ⅰ期、Ⅱ期试验后批准上 市。机构要求在上市后尽早制定充分完整的调查计划，并开展调查。 

3.3 减免Ⅰ期试验 

适用情况 在试验药不需要/不宜开展单独的Ⅰ 期PK试验时，可以考虑减免Ⅰ期试验。如注册分类 为新适应症，以其他适应症已经完成了Ⅰ期数据时， 可以考虑减免Ⅰ期PK试验; 或出于伦理考虑试验药不宜在健康人中开展PK试验时，可以考虑在Ⅱ期患者试验中开展PK研究。 

案例 － 半乳糖苷酶 α 在日本提交申请资料时 注册分类为新有效成分，申请适应症为法布里病，本 次申请为罕见病用药。 

考虑到法布里病特征和临床上对本药的需求，不 需要在日本开展健康人中的Ⅰ期试验，在Ⅱ期患者中开展疗效试验的同时进行PK研究。 半乳糖苷酶 α 在日本完成Ⅱ期、长期试验后批准上市。 

3.4 减免其他试验 

适用情况 在试验药出于伦理、患者数量问题， 难以开展部分试验，且海外已有参考数据，新地区临 床急需时可以考虑减免其他试验。如罕见病用药在 海外已经具备参考试验结果时，可以考虑减免相应其他试验。

案例 － 西地那非 西地那非本次在日本提交申 请资料时注册分类为新适应症、新用量、新剂型，申请适应症为肺动脉高压。西地那非以此适应症肺动脉高压递交申请材料时，已经以治疗勃起功能障碍上 市。本次申请为罕见病用药。 

机构同意由于西地那非已在日本上市，从而减免健康人中的Ⅰ期试验。在海外Ⅲ期试验中，亚洲人患 者与欧美患者的量效关系一致，日本人属于亚洲人， 机构同意将海外的 Ⅱ、Ⅲ 期临床试验结果外推至 日本。本次申请西地那非在日本完成在6例患者中的Ⅲ期后，机构批准肺动脉高压为新适应症。 

3.5 增加Ⅱ/Ⅲ期试验 

适用情况 在海外试验结果量效关系不明时，PMDA可能建议增加Ⅱ/Ⅲ期试验。如在海外试验中未观察明显量效关系趋势时，PMDA可能建议在日本 再次探索最佳临床剂量，并进行疗效确证。 案例 － 恩他卡朋 恩他卡朋在日本提交申请资 料时注册分类为新有效成分，申请适应症左旋多巴和盐酸左旋多巴联合使用，改善帕金森病病情的内变 (Wearing－off现象)。申请上市时日本没有针对Wearing－off现象有疗效较好的药物。 

在日本初次探索剂量反应关系的Ⅱ期试验中，随 机交叉单次给予Wearing－off患者恩他卡朋100mg、200mg或安慰剂。结果观察到试验药与安慰剂比较， 给药后左旋多巴AUC增加，但未观察到临床效果的 改善。并且桥接试验与桥接对象试验的给药剂量有所不同，难以对量效关系一致性进行比较。 考虑到以上原因，机构建议增加Ⅱ/Ⅲ试验以患者ON时间为主要评价指标，安慰剂对照，平行设计每次给予恩他卡朋100mg、200mg或安慰剂连续8周，每组90 例，以探索临床用量及验证其有效性及安全性。 恩他卡朋在日本完成I期、Ⅱ期、Ⅱb期试验及长 期给药试验后批准上市。 

案例 － 加巴喷丁酯 加巴喷丁酯在日本提交申 请资料时注册分类为新有效成分，申请适应症为中高度不宁腿综合征，本药以此适应症尚未在海外上市。 由于海外Ⅱ期剂量未探索出明显的量效关系，机 构建议在海外试验的1200mg、1800mg基础上增加900mg剂量组，以探索临床用量及验证其有效性及安 全性。 加巴喷丁酯在日本完成Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期试验及长 期给药试验后批准上市。 

3.6 增加 MＲCT 

适用情况 在一次申报多个剂型/适应症时，可 考虑增加MＲCT试验以同时批准多个剂型/适应症。 如在申报多个剂型时，如剂型改变可能导致疗效/安 全性的改变，则需要增加桥接试验或增加MＲCT; 或在 申报多个适应症时，桥接试验未涵盖/海外无Ⅲ期试 验结果可外推的适应症可以考虑增加MＲCT。 当桥接试验结果符合桥接成功标准，在日本开展的试验与海外外推的试验结果组成完整的审评资料 数据包。

案例 － 枸橼酸托法替尼 枸橼酸托法替尼在日 本提交申请资料时注册分类为新有效成分，申请适应 症为现有治疗方案不理想的关节炎，本药以此适应症 尚未在海外上市。 

在日本的开发计划为桥接和MＲCT试验相结合， 适应症“临床症状改善”“身体机能改善”采用桥接策 略，在日本人患者中确认临床用量后，将海外数据外 推至日本。另开展关于“抑制关节破坏”MＲCT拓展药物使用的范围。 

机构意见: 在现存治疗效果不佳的关节炎治疗 中，本药对于关节痛等症状有效。但难以从结果看出对预防关节构造损伤的效果。另外，身体机能改善应 是关节症状减轻的伴随效果，不能列为单独的适 应症。

枸橼酸托法替尼在日本完成Ⅰ期、Ⅱ期、长期试 验及MＲCT后，批准适应症为现存治疗效果不佳的关 节炎治疗。 

4 讨论

ICHE5发布以前，PMDA几乎不接受境外临床试 验数据。自ICHE5指导原则提出了桥接策略后，PMDA的态度才逐步开放。但相较于欧美监管机构，PMDA对于境外数据的态度仍较为谨慎。其态度表现在多个方面: ①即使在新药出现种族差异的风险较小时，PMDA往往仍要求申办方在日本开展桥接试 验。②PMDA认为桥接试验是一个特定的Ⅱ期试验， 而新药在不同人群中的PK特征相似应是开展桥接试验的前提条件。大多数情况下，PMDA要求在日本人 群中开展Ⅰ期PK试验后，再开展桥接试验。③从已有案例来看，对于海外试验中量效关系不明显的新药，PMDA常要求在日本人群中重新开展 Ⅱ/Ⅲ 期 试验。

PMDA的谨慎态度可能来自于( 且不限于) 以下 几个原因: ①日本国内民族单一，国内积累的民族间 可比较临床数据较少。②以往在日本开展桥接试验 的申办方多为欧美药企，外推至日本的海外试验多为 在欧美人群中的数据，由于基因、体型、饮食文化上的差异，可能产生对药物安全性、有效性的较大影响。中国和日本同属于东亚国家，两国人群在基因、体型、饮食差异都远小于与欧美人群的差异。根据以 往以桥接策略在日本上市的成功案例，PMDA也认同 东亚人群数据较欧美人群数据更具有参考性的观点。 

因此，中国人群中的临床数据应是外推至日本支持注 册的更佳证据。通过中日之间的数据沟通与交流，有 望进一步简化新药在日本的临床研发过程。 但至今为止，中国药企与日本监管机构对两国人种间数据桥接的探讨还非常有限。对于中日之间种 族差异的研究探索也有许多空白尚待填补。国内药企可以尝试提供新的证据、通过新的方法，与PMDA沟通来尝试实现在日本更高效的研发策略。

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编辑\ 注册圈 / 作者 \李皛等