医药前沿│nature子刊：DNA 片段的积累可能会加速大鼠关节炎和人类类风湿性关节炎
转自：百诚医药
近期，澳门科技大学的研究团队发表论文“Age-relatedself-DNAaccumulationmayacceleratearthritisinratsandinhumanrheumatoidarthritis“，为我们解开衰老、DNA片段和RA发病机制之间的机制关系。
背景
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，发病机制尚不清楚。研究表明，多种因素，包括衰老、吸烟史、免疫原性和遗传多态性，可能与RA的发病机制及其难治性问题有关。目前的DMARD治疗通常会带来严重的副作用和耐药性的产生。疾病进展时间为5-10年，致残率约为43-48%。因此，与RA发病相关的基因的鉴定和表征可能为未来RA预防性治疗方法的开发奠定坚实的理论基础。
研究表明，代谢性DNA损伤和免疫系统的持续激活是驱动细胞衰老的重要生物活动。在衰老过程中，DNA片段在血流中积累并循环，成为循环游离DNA(cfDNA)。使用缓解病情抗风湿药物(DMARD)治疗的RA患者血浆DNA碎片显著减少，这表明DNA碎片与RA发病机制可能存在相关性。基于中老年患者RA发病率增加可能是由于DNA片段与年龄相关的积累所致的假设，确定这些患者血浆DNA片段的起源并促进其清除机制可能为制定RA预防和治疗策略开辟新途径。
TREX1对AIA大鼠关节炎的影响
这些数据表明E4可能主要与巨噬细胞上的FCGR2B结合。研究发现，DNA片段的积累随着年龄的增长而增加，并受到核酸外切酶TREX1的调节，促进了佐剂诱导关节炎(AIA)大鼠模型中免疫系统的异常激活。
目前的研究表明，3'→5'DNA核酸外切酶TREX1的敲除会增加AIA大鼠关节炎的严重程度。相比之下，通过腺相关病毒（AAV）转导过度表达TREX1可显著抑制AIA大鼠的衰老相关分泌表型（SASP）并抑制关节炎炎症。
进一步的机制研究表明，衰老细胞中c-Fos（TREX1转录因子AP-1的主要成分）的减少伴随着对DNA片段刺激的敏感性降低，这导致TREX1转录水平下降，并可能导致炎症激活时间延长。研究结果强调，TREX1减少导致的DNA片段积累可能是老年人RA发病的危险因素之一。
TREX1可能通过清除DNA片段在AIA大鼠关节炎的发展中发挥抑制作用
结论
研究团队首次证明DNA片段可能是诱导RA发展的潜在免疫原性因素，而血清cfDNA浓度的升高以及TREX1表达的降低可能是机体过早衰老的临床表现之一。TREX1的下调可能导致RA患者DNA片段的积累，通过激活cGAS/STING信号传导。这项研究结果可能将自身免疫组织炎症与衰老联系起来，并将有效清除DNA片段定义为治疗和预防RA的重要策略。
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参考资料：
[1]Luo,WD.,Wang,YP.,Lv,J.etal.Age-relatedself-DNAaccumulationmayacceleratearthritisinratsandinhumanrheumatoidarthritis.NatCommun14,4394(2023).https://doi.org/10.1038/s41467-023-40113-3
[2]百度百科、39药品通、百度健康医典