一文总结：Ⅲ期NSCLC免疫治疗的发展现状与未来探索

2023-10-05 17:13:33 - 市场资讯

转自：医学界

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在新发NSCLC中约占1/3，人群数量庞大，且异质性极强，为临床治疗带来了巨大的挑战。虽然目前对于“不可切除”的定义仍然存在争议，部分ⅢA期和特定的ⅢB-N2期患者也可能从外科综合治疗中获益，但总体而言，在Ⅲ期NSCLC中，“不可手术切除”的患者仍然是大多数。

PACIFIC研究表明，对这类患者，同步放化疗（CCRT）后接受度伐利尤单抗巩固治疗能显著改善OS，中位OS长达47.5个月。因此，对于体力状况（PS）良好的Ⅲ期NSCLC患者而言，“PACIFIC模式”已经成为标准治疗方案（SoC），得到了国内外指南的一致推荐[1]。

然而，一系列回顾性研究表明，在真实世界中，仅有半数患者接受了根治性治疗；接受根治性放化疗的患者中，仅有2/3使用了CCRT，1/3患者接受了序贯放化疗（SCRT）；此外，约20％患者在CCRT后已实现治愈，无需免疫巩固治疗；还有部分患者因残余的毒副作用、体力受损、疾病进展或当地适应症的限制，无法继续接受度伐利尤单抗免疫巩固治疗。在这样的大背景下，我们仍需进一步开发治疗手段、优化治疗策略，帮助更多患者获益[1]。

当前标准治疗方案——放化疗后免疫巩固治疗

Ⅲ期临床试验PACIFIC研究表明，Ⅲ期NSCLC患者在CCRT后接受免疫巩固治疗，5年OS和PFS率分别为42.9%与33.1%，相较于安慰剂组得到了显著改善。在安全性方面，CCRT的基础上增加度伐利尤单抗，并未增加治疗毒性[2]。随后，真实世界研究PACIFIC-R进一步验证了PACIFIC研究的结果，CCRT人群的中位PFS为25.6个月。该研究的生存曲线与PACIFIC研究相似，同样显示了平台期及长期获益[3]。

Ⅲ期临床试验GEMSTONE-301研究的结果显示，Ⅲ期NSCLC患者在CCRT或SCRT后接受舒格利单抗巩固治疗，中位PFS分别为10.5个月及8.1个月，相较于安慰剂组均得到了显著改善[4]。

目前，放化疗后免疫巩固治疗已成为Ⅲ期NSCLC患者当前标准治疗方案，被国内外指南一致推荐。但探索仍不止步于此，近年临床研究中，研究者评估了多种新的策略，以进一步改善患者生存，新策略包括：免疫巩固联合治疗方案、CRT与免疫同步治疗、CRT前诱导免疫治疗等。

免疫巩固联合方案

开放标签、随机Ⅱ期BTCRC-LUN16-081研究表明，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗，相对于PD-1抑制剂单药治疗并未增加PFS获益[5]。

COAST研究是一项三臂、随机Ⅱ期试验，结果提示，对于Ⅳ期NSCLC患者，PD-L1抑制剂联合抗CD73单抗（A组）或NKG2A抑制剂（B组）与PD-L1单药治疗（C组）的ORR分别为30.0%、35.5%和17.9%[6]。

Ⅱ期试验初步证实免疫巩固联合方案能够改善预后，目前已有多项免疫巩固治疗联合方案的Ⅲ期随机对照试验正在进行中，未来将对此策略进行进一步的评估。

免疫与放化疗同步治疗

单臂、Ⅱ期试验NICOLAS研究评估了CCRT联合免疫治疗策略的安全性与有效性。受试者首先接受含铂化疗同步放疗，从化疗第2周期开始同步纳武利尤单抗治疗，序贯纳武利尤单抗1年巩固治疗。其主要终点安全性数据表明，6个月≥3级肺炎发生率11.7%[7]；在疗效方面，1年PFS率53.7%，中位PFS12.7个月，中位OS38.8个月，1和2年OS率分别为75.7%和63.7%[8]。

DETRRED同样为单臂、Ⅱ期试验，研究设计与NICOLAS研究类似，患者在接受CCRT同时联合阿替利珠单抗，此后免疫治疗维持1年。结果显示，研究达到主要终点（安全性），20%的患者发生≥3级免疫相关不良事件（irAE），中位PFS为13.2个月，1年OS率为80%，1年PFS率为55%[9]。

这两项研究设计相似，但结果不同，可能的原因包括Ⅱ期设计、样本量小，且入排标准存在差异。但无论如何，从疗效来看，同步三联疗法具有应用前景，但也可能增加肺炎和严重AE的发生，未来需继续关注该方案的最佳获益人群。目前已有多项Ⅲ期随机对照试验对此策略处于探索中，后续将会提供更加充分的循证医学证据。

诱导免疫治疗后放化疗

在Ⅱ期AFT-16研究中，64例Ⅲ期NSCLC患者在接受2周期阿替利珠单抗治疗后重新分期，若无进展，再接受2次阿替利珠单抗治疗，序贯CCRT，然后1年阿替利珠单抗巩固治疗。若患者第一次再分期时出现进展，则立即接受CCRT治疗。结果显示，受试者中位PFS为23.7个月（含诱导治疗阶段），1年和18个月PFS率分别为66%和57%，18个月OS率为84%[10]。

另一项Ⅱ期试验KETNOTE-799研究的治疗方案为患者采用先免疫诱导、再CCRT同时联合帕博利珠单抗，然后帕博利珠单抗巩固治疗1年的免疫全程方案。结果显示，A组（鳞癌与非鳞癌）与B组（鳞癌）患者的主要终点——ORR均为70.5%，中位PFS分别为30.6个月和未达到（含诱导治疗阶段）[11]。

将免疫治疗前移到放化疗之前，甚至让免疫疗法贯穿全程，也是免疫治疗前移的另一种探索模式。同样，仍需继续关注此类方案的不良反应、最佳获益人群。期待未来更多Ⅲ期随机对照试验能对此策略进行进一步的评估。

驱动基因阳性的Ⅲ期NSCLC患者的免疫治疗

现有证据显示，非吸烟相关的驱动突变阳性Ⅳ期NSCLC患者从免疫治疗中获益有限。对于驱动基因阳性的不可切除Ⅲ期NSCLC患者而言，免疫疗法的数据主要来自小样本亚组分析和回顾性分析。对于经诊断携带经典EGFR突变和ALK重排的Ⅲ期NSCLC患者，一般不推荐巩固免疫治疗。目前已有Ⅲ期临床研究正在探索在放化疗后使用靶向药物治疗携带EGFR突变的Ⅲ期患者的疗效与安全性，期待提供更多的临床数据及解决方案[1]。

未来方向

放化疗后免疫巩固治疗已成为Ⅲ期NSCLC患者当前标准治疗方案。目前正在开展的多项临床试验有望在未来进一步扩大免疫治疗受益人群，指导临床实践的改善。然而，目前的临床试验仍具有很大的局限性——它们并非由生物标志物驱动，所有的不可切除的Ⅲ期NSCLC混合其中。为进一步改善患者生存，“一刀切”治疗模式有待改进。深入了解肿瘤生物学和行为，识别不同的患者亚群以制定个体化抗肿瘤方案，可能会彻底改变目前的治疗格局[1]。此外，Ⅲ期肺癌异质性强，诊断和治疗相对复杂，需要MDT多学科讨论以制定最佳综合诊疗方案，需要各个科室全程化参与，全病程管理。这些都将成为进一步延长局部晚期NSCLC患者生存的关键所在。

参考文献：

[1]CortiulaF,etal.ImmunotherapyinunresectablestageIIInon-small-celllungcancer:stateoftheartandnoveltherapeuticapproaches.AnnOncol.2022Sep;33(9):893-908.

[2]SpigelDR,Faivre-FinnC,GrayJE,etal.Five-YearSurvivalOutcomesFromthePACIFICTrial:DurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageⅢNon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.2022;40（12）:1301-1311.

[3]GirardN,SmitH.J.M,SibilleA.etal.1171MOPACIFIC-Rreal-worldstudy:Treatmentdurationandinterimanalysisofprogression-freesurvivalinunresectablestageIIINSCLCpatientstreatedwithdurvalumabafterchemoradiotherapy.AnnOncol.2021;32:S939-S940.

[4]ZhouQ,ChenM,JiangO,etal.Sugemalimabversusplaceboafterconcurrentorsequentialchemoradiotherapyinpatientswithlocallyadvanced,unresectable,stageIIInon-small-celllungcancerinChina(GEMSTONE-301):interimresultsofarandomised,double-blind,multicentre,phase3trial.LancetOncol.2022Feb;23(2):209-219.

[5]DurmG.A,MamdaniH,AlthouseS.K,etal.ConsolidationnivolumabplusipilimumabornivolumabalonefollowingconcurrentchemoradiationforpatientswithunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer:BTCRCLUN16-081.JClinOncol.2022;40(8509-8509).DeRuysscherD.HerbstR.S.

[6]MajemM,BarlesiF,etal.COAST:anopen-label,phaseII,multidrugplatformstudyofdurvalumabaloneorincombinationwitholeclumabormonalizumabinpatientswithunresectable,stageIIInon–small-celllungcancer.JClinOncol.2022;(Inpress).

[7]PetersS,FelipE,DafniU.etal.Safetyevaluationofnivolumabaddedconcurrentlytoradiotherapyinastandardfirstlinechemo-radiotherapyregimeninstageIIInon-smallcelllungcancer—theETOPNICOLAStrial.LungCancer.2019;133:83-87.

[8]PetersS,FelipE,DafniU,etal.Progression-freeandoverallsurvivalforconcurrentnivolumabwithstandardconcurrentchemoradiotherapyinlocallyadvancedstageIIIA-BNSCLC:resultsfromtheEuropeanThoraciconcologyplatformNICOLASphaseIITrial(EuropeanThoracicOncologyPlatform6-14).JThoracOncol.2021;16:278-288.

[9]LinS.H,LinY,YaoL,etal.PhaseIItrialofconcurrentatezolizumabwithchemoradiationforunresectableNSCLC.JThoracOncol.2020;15:248-257.

[10]RossH.J,KozonoD.E,UrbanicJ.J,etal.AFT-16:PhaseIItrialofneoadjuvantandadjuvantatezolizumabandchemoradiation(CRT)forstageIIInon-smallcelllungcancer(NSCLC).JClinOncol.2021;39(8513-8513).

[11]ReckM,LeeK.H,FrostN.etal.Two-yearupdatefromKEYNOTE-799:pembrolizumabplusconcurrentchemoradiationtherapy(cCRT)forunresectable,locallyadvanced,stageIIINSCLC.JClinOncol.2022;40(8508-8508).

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