广西医科大一附院赖永榕教授：基因治疗突破地贫根治瓶颈，大龄患者不再靠输血“续命”！
转自：医药观澜
▎药明康德内容团队编辑
20世纪60年代，基因治疗的概念被提出，经过50多年的风雨沉浮，这一领域已取得了多项里程碑进展。遗传性血液系统疾病是最早受益于基因治疗的疾病领域之一，全球范围内，针对β-地中海贫血（后简称“β-地贫”）、血友病A/B均已有基因疗法获批上市。此外，多款基因（编辑）治疗已迈入临床研究。
作为一种典型的遗传性血液系统疾病，β-地贫致病基因在全球人群中的携带率约为2%~30%，中国大陆约3000万携带者，在广西、广东、海南、贵州等南方地区尤为高发。广西医科大学第一附属医院是中国较早开展血液疾病基因治疗研究的机构，最近，其领军者赖永榕教授与上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）合作的一项在研基因编辑疗法BRL-101的1期临床试验中，该试验首例重型成人地贫患者已达到摆脱输血依赖的标准，正式“脱贫”。在既往成人患者治疗选择有限、移植成功率低的背景下，这个成功案例给重型成人β-地贫患者打了一剂强心针，让他们再次看到了生命的希望。
基因治疗在遗传性血液病中有哪些重要突破？转基因整合可能存在的安全性问题如何解决？对未来治疗格局将产生哪些影响？药明康德内容团队特邀赖永榕教授分享基因治疗在临床的应用现状、创新疗法研究成果以及行业未来发展趋势。
专家简介
赖永榕教授 医学博士、博士生导师
广西医科大学第一附属医院原血液科主任
★ 中华医学会血液学分会全国常务委员
★ 中国医师协会血液科医师分会全国常务委员
★ 广西血液病学会主任委员
★ 承担中国国家自然科学基金4项及教育部课题1项
★ 获广西科技进步奖5项（一等奖1项；二等奖1项；三等奖3项）
★ 发表科研论文100余篇
药明康德内容团队：遗传性血液疾病是基因治疗研究的重点领域之一。目前基因治疗在血液疾病领域有哪些新进展？将对治疗格局产生哪些影响？
赖永榕教授：近十多年来，基因治疗在遗传性血液疾病领域获得了卓有成效的成果，如β-地贫、血友病等。以β-地贫为例，中重度β-地贫现有治疗方式有除铁治疗、输血治疗、异体造血干细胞移植、脾切除等。其中，异体造血干细胞移植是根治β-地贫的方法，但配型困难；其他治疗方式仅能够维持生命，对血液资源需求大，患者生活质量差，无法根治疾病。近10年来，沙度利胺被认为是有前景的血红蛋白F诱导剂，可改善患者血红蛋白水平及减少输血依赖，但疗效如何尚未形成广泛共识，仍需更多大样本随机对照临床研究来证实。
目前，基因治疗已经被应用于β-地贫，主要策略包括基因替代疗法和基因编辑疗法，多数接受治疗的患者均可摆脱输血依赖。今年1月，我们与邦耀生物合作的注册临床试验中，已成功使1例成人重型β-地贫患者正式“脱贫”。可以说，基因治疗有望改变更多遗传性疾病的治疗，是未来患者可选择的治疗方式之一。此外，基因治疗在肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病等领域上也有很大潜力。
药明康德内容团队：作为一类新兴疗法，基因治疗的临床研究过程中，在临床管理方面有哪些特别需要关注？
赖永榕教授：新兴疗法需要着重关注安全性问题。具体而言，基因替代疗法是采用慢病毒载体将正确的β珠蛋白基因导入患者造血干细胞，并回输给患者，达到提升β珠蛋白表达，促使血红蛋白A生成的目的。既往有此类疗法的临床试验发现，有2名患者在基因替代疗法后患上急性髓系白血病和骨髓异常增生综合征，考虑到转基因整合到基因组的某些位点上有潜在致癌风险，该试验曾一度暂停。但后续调查结果显示，慢病毒载体导致患者患上急性髓系白血病的可能性很低，临床试验重新启动，相应疗法也最终获批上市。但我们仍然需要长期关注慢病毒转导安全性问题。
而基因编辑疗法策略是通过编辑γ珠蛋白基因，激活血红蛋白F的表达水平，初步研究数据表明多数患者可以摆脱输血。由于血红蛋白F的摄氧能力高于血红蛋白A，长期提高血红蛋白F水平是否会引发相关并发症尚不明确，仍需更多临床试验和长期随访观察安全性问题。此外，基因编辑后是否会有脱靶效应，也值得关注。
药明康德内容团队：从研究走向临床，促进现有的基因治疗技术在临床更广泛应用，需要解决哪些关键障碍？
赖永榕教授：基因替代疗法是相对成熟的治疗方式，但对β-地贫的成功治疗率尚未达到100%，仍有提升空间。一方面，由于人体外周血中造血干细胞含量极低，必须通过动员才能促使造血干细胞从骨髓释放到外周血，动员动能差、治疗、患者自身原因等情况，导致可获取的造血干细胞数量较少，在分离、培养、转导、检测和植入过程中不可避免的会有细胞损伤，所以提高慢病毒转导效率非常重要；另一方面，较少的病毒颗粒转导相同数目的细胞，也能降低细胞毒性和基因毒性，安全性方面也更有保障。此外，目前基因治疗仅在β-地贫治疗上取得突破，尚未有成功治愈α-地贫的研究报道，这也是需要努力突破的方向。
药明康德内容团队：目前您正在领衔在研基因编辑疗法BRL-101治疗β-地贫的1期注册性临床试验，这款疗法有哪些独特的优势？
赖永榕教授：治疗β-地贫的基因治疗主要是基因替代疗法和基因编辑疗法。基因替代疗法中，bluebirdbio公司的Zynteglo是代表性疗法，已经获得欧美监管机构批准用于治疗重度β-地贫。基因编辑疗法中，瑞士CRISPRTHERAPEUTICS公司已经在2018年启动相关临床试验，目前，中国也有多家医疗机构先后开展基因编辑治疗输血依赖性β-地贫（TDT）的临床研究，已有10余例患者完成治疗，取得初步成效并在持续随访研究中。
我们中心正在与创新疗法公司合作，针对β-地贫开展两种不同策略的基因治疗临床研究。BRL-101是邦耀生物基于自主研发的造血干细胞平台开发的一款基因编辑疗法，目前我们正领衔其多中心、开放性的1期临床研究。邦耀生物是中国针对地贫领域药物研发进展较快的公司之一，此前在其IIT研究中就成功让多例β-地贫患者摆脱输血依赖。基因治疗β-地贫的关键是在基因层面有高效和安全的改造技术，而邦耀生物拥有强劲世界领先水平的基因编辑技术实力，所以很高兴能和邦耀生物达成合作，这次成人患者摆脱输血依赖也是有力的证明。
本次1期临床试验入组的首例患者是一名21周岁的大学生，接受基因治疗后的恢复情况非常理想，仅2个月内就脱离了输血依赖，血红蛋白持续保持在正常范围，目前未观察到严重不良反应。相对来说，邦耀生物的BRL-101具有靶向性好、安全性高、作用范围广、疗效显著等优势，很期待通过我们的共同努力，这款疗法的临床研究能进展顺利，尽快惠及更多β-地贫患者。
药明康德内容团队：我们注意到，相比研究者发起的临床研究（IIT）研究，这次1期注册性临床试验将患者年龄扩大到成年患者，年龄上限是35岁，这是出于哪些考量，有着怎样的意义？
赖永榕教授：理论上，无论是基因替代疗法，还是基因编辑疗法，都没有年龄上限。70岁的血液肿瘤（如骨髓瘤、淋巴瘤）患者也可以做自体移植，35岁也不是基因治疗的上限。但需要考虑到，患者年龄越大，面临的治疗风险和治愈难度也更大。
同时，成人患者是移植治疗的“老大难”群体，更需要创新治疗来改善预后和生存质量。当前重度β-地贫的根治方式——造血干细胞移植存在年龄限制，通常建议8岁前完成，最晚不超过16岁，因为年龄越大，移植风险越大。成人长期输血暴露于无效造血和铁过载等问题，即使接受了造血干细胞移植，移植成功率也更低。此外，很多大龄患者并无同胞移植供者，失去移植机会。
这项1期临床研究人为设置了35岁的界限，是因为目前临床上年龄＞35岁的成人β-地贫患者本身就较少。本次成人患者的成功案例，给错过移植时间窗、缺乏同胞移植供者的患者带来了新的希望，未来基因治疗更广泛的适用人群可能是大龄青年和成人。
药明康德内容团队：目前基因治疗的研发集中于遗传疾病领域，回顾在研基因治疗已覆盖的疾病，有哪些共同的要素推动了基因治疗在这些疾病中的研究进展？在更多疾病中实现基因治疗研究的突破，需要解决哪些难点？
赖永榕教授：遗传性疾病与基因缺陷有关，目前已经确认了200多个与遗传性疾病相关的致病突变类型，而基因治疗可以在基因组水平上实现精确持久修复，在病因相对明确的单基因遗传疾病上取得了不少重要突破。未来单基因遗传性的血液肿瘤、慢性疾病都有希望通过基因治疗的方式得以治疗。
但遗传性疾病并不都是单基因遗传，仍有很多是多基因遗传病，涉及到多个靶点，需要有更高的技术水平，如优化改造病毒载体，提高外源基因高效转导，降低机体免疫原性；提高基因递送和编辑效率等。
药明康德内容团队：近年来在中国开展的基因治疗临床试验数量快速增长，但仍以早期临床为主。一款疗法研发成功，需要关注哪些因素？
赖永榕教授：首先是技术创新，只有技术创新和发展才能治疗更多的临床疾病。其次，需要通过开展更多的注册临床研究，充分评估基因治疗的有效性和安全性，并不能仅依靠IIT，我们中心也会合作推进各项临床试验，让基因治疗早日在中国落地和推广。
药明康德内容团队：在基因治疗临床研究领域，您认为当前有哪些关键的发展趋势值得关注？
赖永榕教授：目前基因治疗在β-地贫的治疗方面发展较快，可以持续关注研究进展，尤其是让更多没有机会做造血干细胞移植的患者获得治疗机会，如大龄青年、无同胞移植供者、有多种并发症风险等人群。其次，基因治疗在诸如α-地贫等其他遗传性疾病中的应用也值得关注。最后，探索何种基因治疗对中国患者更为有效是大趋势所在。展望未来，相信10多年后，普通的地贫患者，或是其他遗传性血液疾病患者，都将有机会选择最合适自己的治疗方式，改善生存期，减少临床用血治疗量。
药明康德内容团队：在基因治疗领域，您如何看待生态圈合作对于促进创新疗法造福患者的影响？
赖永榕教授：在临床研究人员、卫生监管部门、慈善基金会等多方努力下，β-地贫的治疗已经有了很大改善。相信在产业界和学术界的密切配合下，促进科研转化，有望早日将基因治疗技术应用于临床，造福更多患者。
[1]LederbergJ.Biologicalfutureofman//ManandHisFuture.London:UKChurchillLtd,1963,263-273.
[2]bluebirdbioAnnouncesLaunchinGermanyofZYNTEGLO(autologousCD34+cellsencodingβA-T87Q-globingene)GeneTherapyforPatients12YearsandOlderwithTransfusion-Dependentβ-ThalassemiaWhoDoNotHaveβ⁰/β0Genotype
[3]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）[J].中华血液学杂志,2022,43(11):889-896.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.11.002.
[4]bluebirdbioAnnouncesTemporarySuspensiononPhase1/2andPhase3StudiesofLentiGlobinGeneTherapyforSickleCellDisease(bb1111).https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-temporary-suspension-phase-12-and-phase-3
[5]Lentiviralvectorclearedofcausingbloodcancer. NatBiotechnol 39,398(2021).https://doi.org/10.1038/s41587-021-00904-9