科普｜哮喘可以用生物靶向药治疗吗？

2024-06-05 17:57:22 - 澎湃新闻

哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，主要症状是咳嗽、气喘、胸闷，以夜间发作更为明显。

近年来，哮喘的发病率较以往有上升趋势。和以往大家所认知的哮喘幼年发病的特征有所不同，成年后发病的哮喘患者越来越多。除了非典型哮喘，如咳嗽变异性哮喘或胸闷变异性哮喘，哮喘按病情严重程度可分为轻度、中度和重度哮喘。

哮喘的药物治疗以吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS/LABA）为主，大部分哮喘患者在规律用药后能得到病情控制，但仍有部分重度哮喘患者，即使使用高剂量的ICS/LABA仍不能控制。随着哮喘的发病机制研究的深入，针对哮喘炎症通路关键靶点的药物研发取得了长足的进步。

近十年来，越来越多的哮喘生物靶向药陆续进入中国市场，为重度哮喘患者带来了福音。

生物靶向药的作用原理

“靶向药”这一概念在肿瘤治疗中已经被广大患友熟知。顾名思义，哮喘的生物靶向药也是作用于特定关键靶点的生物制剂。

哮喘的发病机制是由于接触外来的致敏源，引起一系列炎症细胞，如肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等释放各种炎症因子，造成气道炎症，气道高反应性和气道重塑。

生物靶向药作用于哮喘免疫应答通路，通过抑制炎症因子的释放，控制哮喘持续的慢性气道炎症，从而也逆转了相继出现的气道高反应性和气道重塑的病理生理过程。

与现有的ICS/LABA作用于已有的哮喘症状不同，生物靶向药精准作用于哮喘免疫应答的起始阶段，以一种高效的方式从本质上逆转哮喘的发病。

生物靶向药的种类

现已上市的生物靶向药有免疫球蛋白E（IgE）单抗，白介素5（IL-5）单抗，白介素5受体（IL-5R）单抗，白介素4（IL-4）/白介素13（IL-13）单抗，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单抗。还有部分生物靶向药在临床研究阶段，如IL-33单抗，IL-25单抗，JAK抑制剂等。

（1）IgE单抗：

以奥马珠单抗（Omalizumab）为代表的IgE单抗，是全球首个获批的哮喘生物靶向药，2017年在国内上市。

当机体接触过敏原后，免疫应答启动，促使B细胞分泌IgE，IgE单抗可与IgE特异性结合，降低游离IgE的水平，抑制IgE与效应细胞结合，从而减少炎症细胞的激活和炎症介质的释放。因此，IgE单抗可用于IgE水平升高的哮喘患者，上市至今的临床实践经验也证明了IgE单抗在中重度过敏性哮喘患者的治疗中，获得了显著的疗效，减少哮喘急性发作，改善患者肺功能和生活质量。

（2）IL-5/IL-5R单抗

IL-5是2型炎症的关键细胞因子之一，它可以促进嗜酸粒细胞（EOS）的成熟、分化、向组织迁移和局部浸润等。

在2022年发布的中国C⁃Biopred重度哮喘登记研究中显示，我国重度哮喘中EOS升高的哮喘高达78.6%。目前国内有2021年上市的IL-5单抗美泊利珠单抗（Mepolizumab），靶向IL-5R的本瑞利珠单抗（Benralizumab）也预计将在2024年年底上市。IL-5和IL-5R单抗可直接抑制哮喘发病的核心细胞EOS的产生，尤其是IL-5R单抗可以将血EOS降到0。

全球数据已显示IL-5/IL-5R单抗的显著临床疗效，目前国内使用的患者虽然还不多，但无论对临床医生还是哮喘患者来说，都是振奋人心的好消息。

（3）IL-4/IL-13单抗

IL-4和IL-13也是2型炎症的关键细胞因子，因IL-4和IL-13共用受体亚单位和信号分子，所以是个双重作用靶点。作用于IL-4的单抗可同时阻断IL-4和IL-13的信号通路。代表药物有度普利尤单抗（Dupilumab），是IL⁃4受体α亚基的单抗，在2020年国内获批上市的适应症是特应性皮炎，在2023年新获批重度哮喘适应症。

IL-4/IL-13不作用于EOS，但是作用同样不可忽视。重度哮喘不能控制的原因除了反复的气道炎症以外，很多患者发生了气道重塑，正常的气道平滑肌过度增生，造成气道的狭窄和痉挛；另有部分患者气道分泌物显著增加，但痰液咳不出，有明显的窒息感，临床研究表明一些致死性哮喘往往也和气道黏液高分泌，黏液痰栓阻塞有关。而这一切与IL-4和IL-13有密不可分的关系。

（4）TSLP单抗

与其他生物靶向药相比较，TSLP单抗作用于哮喘免疫应答通路的最上游。TSLP由上皮组织释放，上皮组织相当于2型炎症的“前哨”，TSLP的阻断将即将发生的免疫激活扼杀在了萌芽中。代表性的药物特泽鲁单抗（Tezepelumab）在2021年FDA获批哮喘适应症，目前国内尚未获批。

TSLP单抗不同于其他生物靶向药的作用机制，不受限于哮喘的类型和炎症因子的水平，对嗜酸粒细胞哮喘或非嗜酸粒细胞哮喘都有显著的疗效。目前，国内有许多TSLP单抗的药物临床试验正在如火如荼地进行中，未来可期。

生物靶向药的应用

现有的生物靶向药，无疑为重度哮喘患者带来了福音。对以往使用中高剂量的ICS/LABA仍不能控制，常常反复急性发作的患者，在没有生物靶向药这一有力武器的年代，静脉或口服激素治疗可能是临床医生的终极法宝。

随着越来越多的靶向药上市，让更多的哮喘患者不再需要激素的应急治疗。

临床有效性和安全性是药物上市前研究的重点，上述生物靶向药的研究数据都提示了减少吸入糖皮质激素的用量，无需依赖口服糖皮质激素的作用，减少急性发作，改善生活质量；与激素使用相比较，生物靶向药不良反应少，几乎鲜有安全性的问题。

同时，需要关注的是，不同的生物靶向药各有优势和适用人群，要寻求专业人士的建议，进行全面评估后，选择适合自己的靶向药物。

从另一个视角来看，哮喘可能是机体免疫应答在气道的一种表现，人体是一个有机的整体，很多我们过去认为“不相干”的疾病，却有着本质的相似。哮喘患者往往合并过敏性鼻炎，哮喘合并特应性皮炎的患者，在使用生物靶向药后取得更优的疗效等等。

因此，“多病同治，兼顾整体”应纳入药物选择的考量，也是符合传统中医的治疗理念。

生物靶向药的前景

目前，生物靶向药获批的哮喘适应症只是重度哮喘，毕竟是近几年上市的新药。