理智决策-降低研发成本及缩短研发时间的重要一环
转自：药事纵横
基层工作近十年，冲在研发第一线，文献翻译千百篇，方法尝试无数遍。研发的道路有千百条，选择对了，事半功倍；选择错了，赔了夫人又折兵。文不优雅也似诗，诗不粗鄙也是文。本文就以一些粗鄙的语句谈谈决策。
有一天领导让我开发一个某某某分析方法，没有药典收载，没有专利报道，就知道它是个高端制剂（原料是某某某，辅料有某某某）。来吧，任他什么都不怕，一篇文献走天下。这一剂型关于这一方法的文献搜刮一遍，汇总一下有哪些方法，考虑现有条件哪些方法可以开展摸索，由易到难逐步做起来，管他方法行不行，数据到手全不行。这时候我就慌了呀，文献查了，方法试了，时间耗了，结果没有。领导会给你提供认为可行的方法，但最终试了还是不行。是继续前进，还是就此放弃？耗时越长，越会选择放弃。不知是否有同感？
以上是一个较为粗鄙的例子。现下大家都赶时髦，乳剂、纳米晶、脂质体，白蛋白、铁蛋白、微球，大家都跃跃欲试。查市场，看需求，立项，开搞，一鼓作气往前冲，任尔东西南北风，千磨万击还坚劲，回头一看，错过第一家、第二家、第三家、第四家，时间钱财均不知所踪。都叹简单的人已做尽，难的自己也难产。不知是否有同感？
不论你是一个一线开发人员，还是这个项目的最高决策者，你的每一次方向的选择都决定着这个项目的走向。
以一个小小的脂肪乳包封率方法开发为例。根据文献调研，包封率的检测方法大约有13种，每种检测方法的适用范围各不相同。首先，我们会对需要开发包封率方法的该品种有个心理预估。按照常识，大家都会认为该品种的包封率是在90%以上，游离的药物应该就是常见的溶解在水里或溶解在油里。这样一推理，方法的选择方向就来了，截留乳粒去除游离物是一个方向，超滤离心、透析、絮凝离心都是不错的选择，这样一来十三选一变成了三选一，是不是感觉简单了许多？欢欢喜喜三选一，做出了包封率90%以上，假如是仿制药，参比一测，包封率90%以上，自制测出来也是90%以上，嗯，完美。这是制剂研究员和决策者最愿意看到的结果，因为这符合他们心中的“预期”。结果呢，体外释放对不上，PK对不上。大家都开始慌了，包封率测出来是好的呀，一些关键指标也是好的呀，到底哪里出了问题呢？回想一下，你心中的预期就是正确的结果吗？你认为的常识就是正确的结果吗？文献调研很充分，你选择的方法正确吗？参比测出来的结果就是对的吗？自制0天包封率和参比距离生产日期都有一年的包封率都是90%以上，就没怀疑过结果吗？在看似好多关键指标都与参比很相近却没法对上PK的时候，怀疑这些似乎是有些晚吧？回归最初的选择与决策时刻，抛弃“我认为”的可怕思想，理智地去分析该品种的成分组成、处方量辅料能溶多少的原料、原料溶解在哪个辅料里、这个辅料形成的是什么东西、显微观察样品里面能看到什么、样品原本的性状是什么样子、开瓶后在室温下放置会有什么变化，然后再自问几个问题：游离的药物有几种存在方式？游离的部分与乳粒有哪些差异？包封率在90%以上有没有可能？效期内包封率会不会降低？然后针对上述的分析数据及问题剖析来搜集文献，这样是不是缩小了搜索的圈子、减少了无效考察？方法的选择及考察，大家都有各自的套路，在此不再赘述，简单概括原则：耗材成本低、耗时短、回收率高、游离药物与包封药物分离相对更彻底。每个方法都有误差，或大或小，只看你如何选择。马失前蹄，包封率连个蹄子都算不上，勉强算是蹄铁上的一根钉子。
以上是从单一方面去看方法结果本身对整个项目的影响，下面从两个不同的角度由包封率这一点看全局联系。
从技术本身而言，包封率这一方法能否成功开发并起到该有的效果，80%的决策在于开发者本身。所谓专业的人干专业的事，有可能身为开发者专门进行各类型方法开发的经验都有好多年，从专业的角度去看待方法的优缺点、实用性、指导性可能比领导看得更准确一点。单就方法中需要确认的点，举一个例子简单阐述一下与其他方法挂钩的联系：例：如何确认游离药物与包封药物分离成功？这可能需要通过某些检测方法来判断，比如，我可以建立一个检测样品中各原辅料的方法，包封的药物应该能够测到原辅料，而游离的药物仅能测到原料。那在没有开发包封率方法之前，我作为一个方法开发者，是不是需要先明确一下这一个方法与几个检测项有关联，是不是可以统筹下来共同开发一套检测手段？比如可以把有关物质方法进行优化，在检测杂质的同时可以分离辅料并检测辅料。可能又会有人质疑了，测定有关物质有的时候都要开发两三个方法，还想着一个方法既能检测杂质又能检测辅料，这可能吗？想做，自然可能有，只在于你开发这个方法适用的范围。很多时候我们可能在某一个点上遇到问题，然后就在这个点上死磕，然后突然有一天发现它竟然没有用，又转到另一个点上死磕，时间越久，可能你对整个项目的预期自然就不高了，就一点做一点，会累死你自己累死整个项目，就很多点去做一点，自己轻松项目也轻松。总而言之，在整体方法开发思路上，对方法本身涉及到的与其他有关联的思考，决定了后期的研发时间及成本。
从整个项目管控而言，包封率这个点可能在整个项目里都不在前期考察的考虑范围内。作为项目负责人，有一天你突然想到，可能包封率会影响体外释放或影响其他什么东西，随即催促开始做包封率，你可能指望着用包封率来作为工艺考察的控制点。对于包封率结果的正确性判断及其是否能够具有指导意义，90%的决策在于项目把控者本身。有可能你是一时兴起，常识性地认为这一类型的包封率一定都在90%以上啊，所以参比的包封率肯定在90%以上，包封率的方法测参比都不行那就是方法不行。常识就一定是对的？参比写了明确的结果告诉你？参比只要在效期内（不管存放了多久）包封率都在90%以上？凡事抛弃“我认为”，尽量多点“做为”。身为整个项目的把控者，“我认为”这一思想会拖垮整个项目、离散整个团队。先抛开结果准确性不谈，包封率这一小项在项目中起的什么作用，在考察的初始阶段，就应该考虑清楚。有时候包封率与体外释放是有那么点关系，可能会有某些项目的包封率降低从而体外释放变慢，但并非所有的都是如此。由此引入一个与之关联的检项：体外释放或溶出度。如果没有特殊说明（比如：某某长效注射液，某某缓释注射液），一般情况下，乳剂属于即时释药，找到这一点就知道体外释放应该是很快的。可能药物存放过程中体外释放会呈变慢趋势，可能到慢到某一点就趋于稳定了，这些在项目研发之初就应该考虑在内，可以考虑在初步研发时考察参比的加速稳定性（在已有检测方法的前提下）并充分考虑检项设计的合理性。可能在最初发现体外释放存在变慢的趋势，可能在最初建立了包封率与体外释放的关系，可能身为项目负责人的你就不会在项目推进近中点时突发奇想地去做包封率方法了。凡事预则立，也有可能在整个项目推进过程中都没有去考虑过体外释放和包封率这两个东西，充分理解负责的项目，撇掉惯性思维，可能很多东西在参比的某个文献、某篇专利或者时审评资料里已经写明，就差你一份细心。可能作为项目负责人，做不到事事俱细，但充分理解各小项之间的联系、建立统筹的考察方向是很有必要的，打一枪换一个地方或者死盯着一个地方做很久都是不可取的。
以上以包封率一个小点，零零散散地阐述了一些关于决策的小事。现在很多项目虽说不像是“蜀道难难于上青天”那种，但也是“远上寒山石径斜”。可能大家都会从人工成本、设备成本、原辅料成本、耗材成本去下功夫降低研发成本，但有时候人工成本是降了，出错率高了，时间长了；有时候设备成本是降了，但想要达到预期效果耗能更高耗时更长；原辅料成本是降了，但总感觉与参比有差距。合理决策，可能这四个字里面包含了非常非常多的经验之说。总体来说，你可能是负责检测一个小项，你可能是开发一个检项的方法，你可能是摸索一个处方工艺，你也可能是负责项目的负责人，往更高了说，你可能是众多项目的总负责，可能上述以包封率引出的一些决策的思考有一点管中窥豹，但若有一点这样的思路，研发的路途是否能够少走一些弯路呢？