上海市级医院临床创新案例④基于新抗原的mRNA疫苗治疗胰腺癌临床应用研究
转自：上观新闻
胰腺癌恶性程度极高、预后极差，针对晚期化疗耐药以及根治术后无法耐受化疗的患者，目前暂无有效治疗手段。为此，临床医生和研究者们努力尝试寻找新的治疗方法。新冠疫情之后，随着mRNA疫苗在肿瘤治疗中的安全性及有效性，其治疗价值越来越受到广泛关注。
上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用、王新景、王蔚、赵舒霖、邹思奕、蒋玲曦、符达、陈皓、邓侠兴、彭承宏组成的研究团队，基于瑞金医院胰腺中心收集的>7000例胰腺癌患者的临床数据和>2000例肿瘤组织或血样本的组学数据，综合分析多组学数据，已建立并完善了预测肿瘤新抗原的AI模型，整合HLA限制性、基因突变谱、克隆演化、抗原表达以及个体化免疫耐受等因素，预测个性化新抗原位点，鉴定胰腺癌疾病进展的关键基因靶点。该项目曾获得申康中心临床研究三年行动计划资助。
该体系通过体外模型验证所预测的新抗原位点和关键基因的功能特点，设计合成新抗原的单靶点mRNA疫苗/个性化mRNA疫苗，开发针对新靶点的小分子抑制剂和多肽药物，获得国际国内高度认可。
借助新抗原预测体系，团队进一步利用体外模型验证胰腺癌高频突变与HLA配对，构建单靶点通用型mRNA疫苗。相比个性化疫苗制备时间久等问题，单靶点通用型mRNA疫苗可以提前制备储存，临床使用更快捷。
团队已开展单靶点通用型mRNA疫苗治疗晚期患者的临床试验。该临床试验初步结果已证实其免疫原性及疗效，是全世界首次报道单靶点mRNA疫苗在晚期胰腺癌的治疗案例。
由于单靶点疫苗受限于突变靶点以及HLA，个性化疫苗在晚期肿瘤的治疗中可能刺激更多的免疫原性，基于晚期胰腺癌患者肿瘤组织的全外显子+全转录组数据筛选预测肿瘤新抗原，设计合成个性化疫苗，并开展临床试验招募晚期肿瘤患者入组，目前该临床试验初步完成病人入组，已初步证实个性化mRNA疫苗的安全性和有效性。
针对部分胰腺癌患者根治术后无法耐受标准辅助治疗的现状，团队在术中采集患者的肿瘤组织并完成基因检测。随后，基于基因检测结果预测匹配的肿瘤新抗原，根治术后尽早接受单靶点mRNA疫苗治疗。患者接受4周期单靶点mRNA疫苗治疗后，再序贯应用个性化mRNA疫苗治疗。初步结果发现mRNA疫苗序贯治疗体系可有效延缓复发、改善预后。
迄今，课题组已完成20000余例胰腺癌综合治疗，五年生存率21.2%，根治术后五年生存率29.3%，整体疗效居国内外领先。团队至今发表SCI论文185篇，总IF达1122.002分。参与制定胰腺癌及胰腺外科相关指南、专家共识11份。研究成果广泛应用于全国16个省、市、自治区33家医疗单位，取得良好临床疗效。2023年瑞金医院牵头76家单位成立“长三角胰腺肿瘤联盟”进一步推广应用。针对mRNA疫苗已开展3项临床试验，居国内领先、国际先进水平。
栏目主编：顾泳文字编辑：顾泳