达拉非尼+曲美替尼二线治疗BRAF V600突变肺癌患者，PFS达15个月！
转自：医学界网站
BRAF突变患者，二线接受“D+T”双靶治疗，安全性良好，长生存获益。
肺癌是目前导致癌症患者死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）在其中所占比例最高。虽然BRAF突变在NSCLC患者中比例较低，但全球范围内每年仍造成约90,000例死亡[1]。目前，针对BRAF突变的晚期患者，靶向治疗是最有效的治疗方案。其中，达拉非尼和曲美替尼联合治疗，显著提高了BRAFV600突变的NSCLC患者的生存。
本期“少靶实战荟”将分享一例BRAFV600突变NSCLC患者的诊疗经过。在化疗进展后该患者使用了达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案，其无进展生存期（PFS）达到了15个月。该病例由中国医科大学附属第一医院的张凌云教授提供，由中国医科大学附属第一医院的刘云鹏教授点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：患者女性，62岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分1分。
现病史：患者因吞咽困难两次于外院就诊，诊断为右肺腺癌伴肺、胸膜、淋巴结转移，并接受化疗，为求进一步诊治收入我院。
既往史：既往患高血压，最高200/100mmHg，自服硝苯地平缓释片治疗，现已停药，血压可控；否认肝炎结核等传染病史。
个人史：无吸烟饮酒史。
家族史：父亲因食管癌、母亲因肺癌去世。
辅助检查：
（外院）2019年12月CT平扫示：右肺门占位性病变，大量胸腔积液，淋巴管炎，双肺多发结节考虑转移。
（外院）胸水查肿瘤细胞：单个核细胞中见炎细胞、间皮细胞及核异形细胞，结合免疫组化结果，支持肺来源的腺癌细胞。
（外院）免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK5/6（-）、CK8/18（+）、MC（±）、Calretinin（-）、Ki67（+<5%）、P53（零星+）。
（外院）胸水包埋蜡块NGS检测：BRAFp.(V600E)c.1799T>A突变。
临床诊断：右肺腺癌伴肺、胸膜、淋巴结（T3NxM1c，IV期）。
二．治疗经过
1.一线使用顺铂+培美曲塞，PFS1仅2个月
患者于2020年2月至2020年4月于外院行顺铂（0.1g）+培美曲塞（0.7g）方案化疗3周期。自觉化疗疗效不佳，且耐受差，疗效评估疾病进展（PD）。后服中药至2020年7月，吞咽困难症状持续加重。
2.二线“D+T”双靶治疗，最佳疗效PR，PFS2：15个月
2020年8月，患者于我院就诊，开始口服达拉非尼（150mgbid）及曲美替尼（2mgqd）。患者用药后自觉进食哽咽症状较前迅速缓解，体力恢复。患者服用靶向药初期发生一过性发热、皮疹、瘙痒、腹泻、颜面浮肿等1级不良反应（AE）。对症处理后缓解，耐受良好。后定期复查，疗效评估为部分缓解（PR）。
患者于2021年11月无意间于右腋窝下触及一结节，质韧可活动。患者一般状态可，偶有咳嗽，无咳痰胸痛。ECOGPS评分1分。患者于2021年11月22日行腋窝淋巴结穿刺活检，提示转移性腺癌，免疫组化结果提示肺来源可能性，PDL1表达90%阳性。PFS2：15个月。
3.三线患者接受达拉非尼联合曲美替尼+PD-1治疗，PFS3:1个月
因家属拒绝化疗，行穿刺组织和外周血二代测序技术（NGS）基因检测，结果显示：微卫星稳定（MSS），低肿瘤突变负荷（TMB-LOW）：8.2/Mb(腋结)、4.1/Mb(基线)，血肿瘤突变负荷（b-TMB）：无法评价。腋窝淋巴结及血浆ctDNA仍存在BRAFp.(V600E)突变。2021年12月2日，患者接受达拉非尼联合曲美替尼+PD-1抑制剂治疗1周期，具体为：替雷利珠单抗200mgd1，达拉非尼150mgbid，曲美替尼2mgqd。2021年12月23日，患者因气短加重，复查肺CT示患者右腋窝淋巴结，右肺病灶较前增大，右肺癌性淋巴管炎加重，疗效评估PD。
4.白蛋白紫杉醇、卡铂、安罗替尼四线治疗，PFS：4个月
患者于2021年12月24日开始行TC联合安罗替尼治疗方案治疗4周期，具体为：白蛋白紫杉醇100mgd1,d15，卡铂200mgd1,d15，安罗替尼8mgd1-d14，化疗1周后自觉右腋窝淋巴结明显缩小，疼痛较前明显改善。2022年4月因疫情延误治疗，患者再次出现腋窝疼痛，PFS4为4个月。
5.患者接受白蛋白紫杉醇联合安罗替尼联合PD-1抑制剂用于五线治疗，PFS5:2个月
患者接受白蛋白紫杉醇，PD-1抑制剂+安罗替尼用于五线治疗，治疗2周期，疗效评估PD，PFS2个月（局部淋巴结进展），后因疫情原因，患者未规律治疗。患者2022年12月因新冠疫情去世，总生存期（OS）为34个月。
专家点评
刘云鹏教授
BRAF突变NSCLC，“D+T”二线治疗有效提高治疗效果
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占肺癌的80%左右[3]。其中，BRAF突变的发生率不高，最常见的为BRAFV600型约占30%-50%。但是长期以来因为其预后不良而备受关注。化疗和免疫治疗在BRAF突变的NSCLC患者中疗效不佳。目前，随着小分子靶向治疗的进步，为BRAF突变患者的治疗带来了新的希望。
一项针对BRAFV600突变NSCLC患者的研究共纳入了171名受试者[4]。其研究结果显示，在“D+T”作为一线治疗的受试者中，其客观缓解率（ORR）达63.9%（95%CI46.2%-79.2%），中位缓解持续时间（DOR）达15.2（95%CI7.8-23.5）个月，5年OS率达22%。而在“D+T”作为后线治疗的36名受试者中，其ORR高达68.4%（95%CI54.8%-80.1%），DOR达9.8（95%CI6.9-18.3）个月。由此可见，不论在初治还是经治的BRAF突变NSCLC患者中，使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗后都取得了较好的效果。该研究的结果还表明，双靶治疗安全性良好，严重不良反应发生率低。
根据中国肺癌注册临床研究[5]的报道，独立评审委员会（IRC）评估结果显示，针对初治或经治BRAF突变NSCLC患者，其ORR为75%，疾病控制率（DCR）为95%。此研究结果证实了在中国NSCLC患者中达拉非尼+曲美替尼良好的抗肿瘤活性以及安全性。此外，在最近更新的2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，达拉非尼＋曲美替尼联合治疗已经由Ⅱ级推荐上调至Ⅰ级推荐[2]。
在该病例中，患者发生多处转移，一线治疗使用顺铂+培美曲塞3周期后，疗效评估为PD，PFS仅仅为两个月。因此于2020年8月，患者开始口服达拉非尼联合曲美替尼，疗效达到部分缓解（PR），且PFS达15个月。患者在服用初期虽然出现过不良反应，但是都为1级，耐受良好。达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗的时间占据了该患者患病后总生存的一半以上。
遗憾的是，患者于2021年11月靶向治疗耐药后，虽然化疗联合抗血管生成靶向治疗获得了一定的疗效，但在免疫治疗及靶向治疗再挑战中，并未获得满意的疗效。该病例也提示，对于NSCLC患者的靶向耐药后的治疗仍需要不断探索。靶向治疗再挑战及免疫治疗的优势人群需要更加精准。实际上对于靶向药物而言，耐药是一个普遍存在且不可避免的挑战。一旦患者出现耐药情况，需要及时调整治疗策略以保证疗效和延长生存期。对于达拉非尼联合曲美替尼耐药的机制以及耐药后的治疗，仍需要我们不断探寻机制，开发新的药物，建立新的更加精准的方案。
病例点评专家简介
刘云鹏教授
二级教授博士生导师
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任医师
国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO结直肠癌专委会副主委和罕见肿瘤专委会委员
中国医师协会肿瘤分会第二届副会长
中国抗癌协会临床研究专委会/医学伦理学专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会会长
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文90余篇，主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项，获得中国抗癌协会科技二等奖1项，获得辽宁省科技进步一、二等奖各1项，获得全国五一奖章，首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者，市劳动模范、市创新型领军人物
病例提供专家简介
张凌云教授
中国医科大学附属第一医院
肿瘤内科教授，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会化疗专业委员会青委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会青委
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会青委
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青委
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青委会常委
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会肺癌学组副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委兼秘书
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会肿瘤罕见突变学组委员
辽宁省生命关怀协会肿瘤委员会委员
北京整合医学会肺癌专委会副主任委员
MDAndersonCancerCenter访问学者 中国医科大学青年拔尖人才
《中华肿瘤杂志》第一届青年编委
主持国家自然基金青年基金及辽宁省科技厅各一项；参与多项国家、省级课题；以第一作者或通讯作者在JCO等杂志发表SCI论文10余篇；辽宁省自然科学成果奖一等奖（第一完成人）辽宁省科技进步一等奖（主要完成人）；华夏医学奖三等奖（主要完成人）
参考文献：
[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会.中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J].中华肿瘤杂志,2023,45(4):279-290.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230117-00030.
[2]2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
[3]李若楠,陈小科,许元元等.ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌患者术后辅助靶向治疗研究进展[J]上海交通大学学报,2022,11(11).
[4]PLANCHARDD,BESSEB,GROENHJM,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslytreatedBRAF(V600E)-mutantmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,multicentrephase2trial［J］.LancetOncol,2016,17(7):984-993.
[5]FanYun,etal.EP08.02-052.WCLC2022.
MCC码：TML0012694-37574；素材生效日：2023.12.14；素材失效日：2024.12.13
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