学科前沿 | 北京大学崔一民团队和刘振明团队发现靶向整合素受体的前列腺癌潜在新疗法
转自：药学进展
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2023年2月10日，北京大学药学院药事管理与临床药学系崔一民教授团队和刘振明研究员团队合作在Nature子刊SignalTransductionandTargetedTherapy杂志（Q1区，IF=38.104）在线发表了题为“DiscoveryofC19-9asanovelnon-RGDinhibitorofαvβ3toovercomeenzalutamideresistanceincastration-resistantprostatecancer”的研究论文，该研究发现了一类新型整合素受体抑制剂，有望成为克服恩杂鲁胺耐药的前列腺癌新疗法。
前列腺癌是全球范围内男性第二大恶性肿瘤，随着人口老龄化的加剧，前列腺癌成为我国男性泌尿系统肿瘤之首，是近十年来增速最快的男性恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2020年我国前列腺癌新发病例数为11万，死亡人数超过5万，是美国的两倍，并且超过70%的前列腺癌患者确诊时已属于中晚期。目前中晚期前列腺癌的一线治疗方案仍为内分泌治疗，但经过中位时间为18-24个月的内分泌治疗，大部分患者进展为去势抵抗性前列腺癌。目前抗雄激素一线治疗药物恩杂鲁胺等均无法避免原发性或获得性耐药的产生，临床亟需新型前列腺癌治疗药物。
细胞粘附介导耐药在调控肿瘤入侵、干细胞表型及药物抵抗中具有重要作用。整合素是主要的细胞粘附分子受体，几乎参与肿瘤进展和转移的全过程。整合素αvβ3是整合素家族的重要成员，参与肿瘤的粘附、血管生成以及肿瘤亲器官性转移等过程。崔一民教授团队前期研究发现整合素αvβ3受体与细胞外基质相互作用介导前列腺癌抗雄激素药物治疗耐药（Pang,etal.OxidMedCellLongev,2021;Pang,etal.PharmacolRes,2019,2023）。在本研究中，基于虚拟筛选、表面等离子共振、微量热泳动、分子动力学模拟等技术发现了具有抗前列腺癌活性的高亲和力的新型αvβ3抑制剂—C19-9。C19-9可以显著性抑制恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞系及类器官增殖，抑制骨转移前列腺癌细胞系的迁移和粘附，并对肿瘤类器官诱导的血管新生具有显著性的抑制作用。
C19-9可以抑制细胞外基质与αvβ3相互作用，显著性抑制ERK1/2磷酸化，VEGFA分泌及EMT进展，并通过PI3K/AKT通路抑制AR表达，而且C19-9通过JAK/STAT3通路，抑制IDO表达，改善免疫抑制微环境。药效评价和作用机制研究表明，C19-9的药效优于恩杂鲁胺，并且具有良好的安全性。结构新颖、高亲和力的αvβ3抑制剂C19-9对前列腺癌耐药及免疫抑制微环境的发生发展有明显抑制作用，有望成为前列腺癌的新型治疗药物。
崔一民教授团队长期围绕泛血管重大疾病领域进行创新药物研发与评价，推动学科交融、实现协同创新，促进产学研一体化发展。刘振明研究员团队长期致力于新技术驱动的创新候选新药发现研究工作，推动AIDD/大数据、微阵列芯片于高通量筛选和时空药效评价等在内智慧创新药物发现技术的落地和应用。研究团队基于对临床治疗需求的精准把握及对创新药物药效学和临床评价关键指标的深刻理解，开展源于临床价值的新药研发，在靶点发现与确认、候选药物设计、成药性评价、新递送系统开发、临床评价等关键环节建成多个专优特新技术平台，形成全方位、全链条、全生命周期的新药研发与评价体系。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01236-z
文章来源：北京大学药学院
美编排版：梁嘉庆
文章审核：袁康梁嘉庆
责编：杨禹涵
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