CDK4/6抑制剂曲拉西利3期临床结果出炉：主要终点达标，ORR却比安慰剂低11%，令人震惊…
转自：药时代
一款抗肿瘤药要想成功上市，其安全性和有效性必然要得到验证，换句话说，一款已上市的抗肿瘤药，必然能给患者带来正向收益。
这些已上市的药物在拓展适应症时可能会遭遇失败，夸张一点的甚至会输给安慰剂。
但我们以往见到的“输给安慰剂”的案例里，至少药物在绝对疗效数值上，还是会优于安慰剂的，只是未能达到p值＜0.05的统计学差异。但即便p值=0.2，也能说明药物的疗效，在统计学上有80%的概率优于安慰剂。
因此，当看到一款已上市的抗肿瘤药，在新适应症的3期临床试验里，展现出了比安慰剂还低11%的肿瘤总缓解率（ORR）时，我感到了一丝震惊。
2023年2月13日，G1THERAPEUTICS公布了其创新CDK4/6抑制剂trilaciclib（曲拉西利）的3期临床试验PRESERVE1的初步结果，该试验主要目的是评估trilaciclib在FOLFOXIRI+贝伐珠单抗三联治疗的晚期结直肠癌患者中的护髓和抗肿瘤效果，结果令人大失所望。
虽然trilaciclib组在试验的主要终点“中性粒细胞减少发生率”上显著优于安慰剂组（1%vs20%，p＜0.001），中性粒细胞减少持续时间及腹泻发生率上也有明显降低，但在早期疗效数据上却败于安慰剂，总缓解率比安慰剂低了11%（50%vs61%）。
因此，尽管从试验设计的角度上，PRESERVE1试验成功了，但鉴于ORR数据太“突出”，G1预计trilaciclib组改善PFS和OS的可能性较小，决定终止试验。
受此消息影响，G1股价暴跌53%。
回顾一下trilaciclib的开发历程，虽然能理解这个结果出现的原因，但如果G1多做点准备，完全可以避免此次失败。
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机制上的创新，失望结果的伏笔
提到CDK4/6抑制剂，我们最先想到的是那几个在乳腺癌领域“打的火热”的药，如礼来的阿贝西利、辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞博西利以及恒瑞在前年获批上市的达尔西利，trilaciclib并不是讨论的焦点，但这正是G1的创新之处，虽然靶点同为CDK4/6，trilaciclib的作用机制却与其他CDK4/6抑制剂完全不同。
CDK4/6是细胞周期的关键调控因子，它们可以促进细胞从G1期进入S期，进行DNA复制。CDK4/6抑制剂可以阻断这一过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
4款主流CDK4/6抑制剂是口服长效CDK4/6抑制剂，可以长期抑制肿瘤细胞的生长，而trilaciclib的设计思路是：成为一种短效的、静脉注射型CDK4/6抑制剂，只在化疗前短暂地抑制造血干细胞和免疫细胞的CDK4/6。
trilaciclib可以通过与化疗药物联用，达到保护骨髓和免疫系统的功能。
我们知道，化疗药抗肿瘤的原理是：干掉那些长得快的细胞。这使得其他分裂迅速的正常细胞，例如造血干细胞和免疫细胞，也会受到波及。trilaciclib通过短暂抑制造血干细胞和免疫细胞的CDK4/6，让其分裂进入“冬眠”状态，度过化疗的寒冬，待化疗结束后再唤醒这些细胞，继续工作。
这种护髓作用可以减少化疗引起的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等不良反应，提高化疗的耐受性和依从性，同时也可以维持免疫细胞的数量和活性，增强免疫治疗的效果。
因此，trilaciclib不是作为一种单独的抗肿瘤药物，而是作为一种辅助的化疗保护剂，与化疗或其他靶向药物联用，目的是提高化疗的整体效益。
这种机制上的创新，让trilaciclib在临床试验中表现出了一定的优势。
在三项针对小细胞肺癌（SCLC）的3期临床试验中，trilaciclib与化疗联用，都达到了主要终点，即降低了中性粒细胞减少的发生率和持续时间，同时也改善了其他血液学和非血液学的不良反应，如贫血、血小板减少、腹泻等。
其中包括一项trilaciclib与PD-L1单抗阿替利珠单抗联用的试验，结果显示，trilaciclib可以提高阿替利珠单抗的暴露水平，增加免疫细胞的数量和活性，延长患者的总生存期（OS）。
基于这些数据，trilaciclib于2020年11月获得了美国FDA的加速批准，成为首个用于SCLC的CDK4/6抑制剂，也是首个用于化疗保护的CDK4/6抑制剂。
然而，这种机制上的创新，可能也为PRESERVE1试验的结果埋下了伏笔。
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失败的可能千千万，不能“跳步”是关键
机制上，虽然trilaciclib可以保护正常细胞，但也可能保护肿瘤细胞。
一旦出现这种情况，由于trilaciclib是一种短效的CDK4/6抑制剂，不能持续地抑制肿瘤细胞的生长，化疗结束后，肿瘤细胞可能会恢复分裂，甚至出现耐药性，导致疗效下降。
这种缺陷可能会在一些对化疗不敏感的肿瘤类型中被放大，例如，PRESERVE1试验中的结直肠癌。
如果原因在此，那么其在SCLC中的成功就是不能被广泛复制的，因为SCLC属于对化疗不敏感的肿瘤类型，并且，其在SCLC的试验中还联用了免疫疗法，trilaciclib在机制上或能提高免疫治疗的效果。这也是trilaciclib在两类肿瘤中表现差别巨大的可能原因之一。
此外，PRESERVE1试验的化疗方案较强，采用了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗三联疗法，这是一种高效但也高毒的方案，可能导致患者的耐受性和依从性降低，影响疗效的评估。另外，这种方案也可能与trilaciclib的作用机制不匹配，导致协同效应不明显或甚至拮抗效应。
总之，G1可能把trilaciclib在抗肿瘤上的表现想的太简单了，这点从试验终点的设定上也能看出来。
PRESERVE1试验的主要终点设定为了“中性粒细胞减少发生率”，而非OS或PFS。说明在研究者看来，只要护髓效果好，必然能带来生存获益。
并且，G1therapeutics并未在PRESERVE1之前做结直肠癌的2期临床试验，直接“跳步”进入3期。
倘若能对临床试验、生命科学多一些敬畏之心，做一个2期试验观察一些，对受试者类型、终点选择、肿瘤特点、化疗方案多一些了解和评估，哪怕试验结果依旧不如人意，至少也不至于输成这样.....
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总结
虽然PRESERVE1的失败很令人失望，但trilaciclib在机制上的的创新还是令人欣赏，这体现了一种治疗思路上的创新。
目前，trilaciclib还在进行其他多项临床试验，包括用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤类型的试验，期待其能够在其他领域发挥作用。
参考资料：
1、G1 therapeutics官网
2、https://doi.org/10.1007/s12325-020-01538-0
3、https://doi.org/10.1002/cam4.4089
4、其他公开资料
封面图来源：电影《九品芝麻官》