2023年WCLC | BRAF基因在肺腺癌不同亚型中的表达情况的相关研究
转自：医学界
肺腺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC），约占肺癌的45.5%[1]。肺腺癌存在多种不同亚型，各有表征，准确对其分类是临床诊断和治疗的重要依据，因此对肺腺癌的不同亚型进行分类研究是当前肺部恶性肿瘤研究的热点之一。本文分享2个2023年世界肺癌大会（WCLC）发布的2篇研究结果，分别分析了肺腺癌3个不同亚型的临床特征和基因突变等情况，让我们接着往下看其中的BRAF基因在肺腺癌3个不同亚型中的表达情况吧！
1.微浸润性腺癌和浸润性腺癌的基因组图谱特征（摘要号：EP03.05-02）[2]
本研究旨在分析微浸润性腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）患者的基因组特征。研究者回顾性分析了2020年1月至2022年12月期间，MIA和IAC患者的基因组数据，利用二代测序（NGS）对422份肺腺癌患者的肿瘤组织样本进行了大“Panel”靶向测序，其中包括119例MIA和303例IAC。
MIA患者包括83例（69.7%）女性和36例（30.3%）男性，年龄中位数为51岁。IAC患者包括172例（56.8%）女性和131例（43.2%）男性，年龄中位数为59岁。与IAC相比，MIA中的女性和年轻患者明显更多。
在MIA患者中，高频突变包括EGFR（37%）、ERBB2（19.3%）、KRAS（9.2%）、BRAF（7.6%）、MET（5%）、TP53（5.9%）、BRAC2（5.9%）、RET（5%）和PIK3CA（4.2%）。在IAC患者中，高频突变包括EGFR（68.3%）、TP53（33.3%）、KRAS（11.2%）、PIK3CA（8.6%）、CDKN2A（7.6%）、ERBB2（6.6%）和CDK4（6.3%）。与ICA患者相比，在MIA患者中发现ERBB2（P<0.001）、BRAF（P=0.264）的基因组突变显著更多，而EGFR（P<0.001）、TP53（P<0.001）、CDKN2A（P=0.004）的突变显著更少。
此外，在MIA队列中有8例患者（8/119，6.7%）检测出基因融合，其中7例患者均为RET融合。然而，在ICA队列中，仅在4例患者（4/303，1.3%）中发现了RET融合。研究还发现9例ICA患者携带胚系突变，包括WRN、PALB2、MRE11A、BRCA1、RAD51D、BRCA2、CHEK2和ATM，这些都是杂合突变。然而，这些突变在MIA患者中却检测不到。
2.基于影像学和生物学特征的浸润性粘液腺癌的逐步进展（摘要号：EP05.01-06）[3]
浸润性粘液性肺腺癌（IMA）具有独特的放射学发现和病理学特征，可根据影像学特点分为孤立型和肺炎型，本研究旨在分析IMA这两种类型的生物学特征有何差异。研究者对2010年1月至2018年12月间接受肺切除术的70例IMA患者（38例孤立型和32例肺炎型）进行了单中心回顾性分析，比较两者的临床和生物学特征。
研究发现EGFR、KRAS、BRAF、GNAS、ERBB2、TP53、NRG1和MET等基因在IMA的孤立型和肺炎型两者之间的突变频率无差异。免疫组化结果显示，MUC1的表达明显在肺炎型中更常见（5.0%vs20.0%，P=0.01），而MUC6的弥漫性表达在孤立型中更常见（39.0%vs13.0%，P=0.02）。
研究进一步将孤立型分为伴或不伴磨玻璃样结节（GroundGlassOpacity，GGO），肺炎型分为伴或不伴碎石路征（CrazyPavingAppearance，CPA，这是薄层CT中的常见表现，在胸部薄层CT或者高分辨CT上表现为呈地图分布的、重叠有网状的光滑细线影的散在或弥漫的磨玻璃影，由于好似由石头或水泥块铺成的小路，故名），并评价其手术疗效。孤立型伴GGO、孤立型不伴GGO、肺炎型不伴CPA、肺炎型伴CPA，这四类患者的5年总生存率（OS）和5年无复发生存率（RFS）分别为95.8%/86.6%、64.3%/70.7%、74.6%/68.9%和50.0%/28.6%。
讨论
2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合发布了肺腺癌国际多学科分类新标准[4]，2015年世界卫生组织（WHO）对提出的新肺腺癌分类方法进行了进一步的细化[5]，综合两者意见，以病理为基础，结合影像学､分子生物学，按照肺腺癌发生发展的线性关系可将肺腺癌分为4类：浸润前病变[包含不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）]、MIA、IAC、浸润性腺癌的变异型[包括IMA、胶样癌、胎儿型腺癌（低度恶性和高度恶性）、肠型腺癌]。
BRAF基因突变在NSCLC患者中的发生率只有1.5%～5.5%，而BRAFV600突变约占所有BRAF突变的30%～50%[6]。有相关研究[7]指出BRAF这个罕见突变基因在肺腺癌的浸润前病变和MIA阶段相较IAC阶段而言，BRAF突变的发生并不罕见。一项针对37例有GGO特征的中国人群在肺腺癌不同亚型的基因突变情况的研究[8]发现，在79个切除的肺结节中包括15个AIS，58个MIA和6个IAC，BRAF基因的突变率占了11%。一项关于AAH基因突变情况的研究[9]，分析了22例日本患者的数据，研究发现BRAF基因突变率在AAH患者中占了23%（5例），其中4例是K601E突变，另外1例是N581S突变，全部患者皆为非BRAFV600E突变。还有一项来自美国的研究[10]也指出了BRAF基因在AAH肿瘤样本中的高突变率，占16%，且全部皆为非BRAFV600E突变（2个G469A，1个K601和1个D594），同时该研究提出了早期的BRAF突变很少进展为恶性疾病，除非BRAF基因与其他致癌基因发生共突变。
一项对肺腺癌各个亚型基因组分布情况的大样本研究[11]回顾性分析了3254例来自中国的患者数据，其中包括252例AIS、479例MIA和2523例IAC，研究发现BRAF基因的突变率与肺腺癌发生发展的线性过程呈反比，突变率分别为AIS占16.7%，MIA占5.9%，IAC占2.1%，具有显著统计学差异（P<0.01）。同时，该研究也发现了非BRAFV600E突变在早期肺腺癌的突变率更高，非BRAFV600E的突变率分别为AIS占16.7%，MIA占5%，IAC占1.5%，而BRAFV600E突变没有在AIS患者中检测到，只在1名MIA患者检测到，而在BRAFV600E在IAC患者中的突变率为0.6%。
一项对70例来自日本的IMA患者的基因突变情况的研究[12]发现，BRAF突变占了2.9%（2例），1例为V600E，1例为K601E突变。还有一项来自美国的研究[13]也发现了类似的结果，BRAF突变占了2.2%（136例中有3例），这3个病例分别为V600E、K483E和G469A突变。
本次WCLC发布的以上2篇研究，就涵盖了其中3个肺腺癌亚型人群，分别为119例MIA、303例IAC、38例IMA的孤立型和32例IMA的肺炎型。其中MIA的BRAF突变患者占了7.6%（119例中有9例），与ICA患者相比，BRAF的基因组突变在MIA患者中显著更多（P=0.264）。而BRAF突变在IMA的孤立型和肺炎型两者之间的突变频率无差异。
综上所述，BRAF基因在肺腺癌早期阶段（AAH、AIS、MIA）的突变率远远高于IAC、IMA阶段，且以非BRAFV600E突变占大多数，因此可以认为BRAF基因的突变率与肺腺癌的发生发展呈反比关系。
参考文献：
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