前沿 | 90%胰腺癌存活率！“三联”组合疗法激活小鼠肿瘤免疫反应

转自：药明康德

作为最常见的癌症类型之一，胰腺癌早期症状隐匿不易察觉、疾病进展迅速，大多数患者确诊时已错过了手术治疗的黄金期。如果能在胰腺癌的早期阶段进行治疗干预，想必许多患者的命运将会被改写。想要实现这一愿望，有一个关键的问题需要解答——胰腺癌是如何逃过免疫系统的攻击，在体内迅速进展至中晚期？

近日，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们破解了这一谜团，他们找到了三种蛋白质，这些蛋白便是让免疫系统无力对抗胰腺癌细胞的罪魁祸首。靶向这3种蛋白的免疫疗法重新塑造了肿瘤免疫微环境（TIME），并大大提高了胰腺癌小鼠模型的抗肿瘤反应和生存期。这一研究发现被发表在知名学术期刊NatureCancer上。

胰腺癌是全球范围内癌症死亡的主要原因之一，它对于癌症治疗中常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂没有反应，这或许与TIME中的免疫抑制状况有关，人们对于这种耐药性背后的机制并不完全了解。

免疫系统是保卫身体免受各种外来危害和致病微生物的入侵的防线，通过识别和消灭外源的“异己”物质，兢兢业业地守护着身体健康。在这一过程中，为了防止自身健康组织被误伤，免疫系统通过免疫检查点蛋白进行自我调节——这是一种位于免疫细胞表面、可以“关闭”免疫细胞活性的开关。然而，这一机制却被胰腺癌细胞所利用，最终导致肿瘤微环境的T细胞耗竭，此时的T细胞不再对外来病原体作出反应，从而让癌细胞不再被免疫系统攻击，开始疯狂增殖。

针对免疫检查点的药物在一定程度上可以恢复免疫系统对癌细胞的杀伤能力，但在实际临床治疗中，癌细胞极易发展出对免疫疗法的抗性，导致治疗失败，胰腺导管腺癌（PDAC）便是其中代表。PDAC通常被认为是非免疫性的，其对PD1和CTLA4免疫检查点疗法的抵抗性很强。正如该研究的主要作者RonaldDePinho博士所说：“在过去的20年里，该领域已经尝试了许多不同的药剂来加强对胰腺癌的免疫治疗策略。但到目前为止，在小鼠研究和人体试验中观察到的统计学上的显著生存获益还不足以在临床上产生有意义的变化。”他推测，也许寻找并针对特定的检查点组合进行干预才是胰腺癌治疗的关键，为此，他的研究团队开始了绘制胰腺癌如何影响免疫系统的全面图谱——他们称之为“免疫指纹”。

为了找到这种免疫指纹，研究人员开始对所有免疫检查点蛋白进行编目整理，这些蛋白在小鼠肿瘤免疫微环境中的耗竭性T细胞中表达。此外，研究人员还评估了胰腺癌患者的治疗和未经治疗样本中的蛋白质，以确定在小鼠中发现的蛋白是否与临床相关，他们尤为关注那些在具有高度治疗抗性病例中出现的蛋白。在这两类样本中，研究人员发现，除了PD-1和CTLA-4之外，免疫检查点蛋白TIM3、41BB和LAG3均有表达。然后他们在小鼠模型的多臂研究中使用了针对这三种蛋白质、以及其他潜在相关蛋白的抗体，以探究不同的组合疗法方案的治疗效果。

小鼠的研究结果表明，针对PD-1、TIM3或CTLA-4的抑制都没有改善生存状况，这一发现与人类试验中的结果一致。但与对照组相比，LAG3抗体或41BB激动剂单独或联合治疗都将小鼠的生存时间显著延长约20%至30%，并且TIME中的免疫抑制状态得到了改善。尽管如此，研究人员并不满足，他们尝试找到第三种治疗药物来完全消灭小鼠体内的肿瘤，最终让小鼠实现无癌生存。

研究人员选择了CXCR2抑制剂作为第三种药物，这是一种与肿瘤免疫抑制微环境有着密切关联的蛋白质，并且它们对免疫检查点抑制剂不敏感，是癌细胞发展出免疫治疗抗性的关键环节。经过CXCR2抑制剂治疗的小鼠，其生存时间也延长了约30%至40%。受此结果鼓舞，研究人员进行了针对41BB、LAG3和CXCR2药物组合治疗方案的实验，治疗结果不出意料地积极：经过540天的治疗，高致命性胰肿瘤组小鼠的存活率高达90%（9/10），其他由不同细胞系培育出的肿瘤组小鼠的总存活率约为70%，而具有高侵袭性和高度治疗抗性的肿瘤组小鼠的存活率为20%。在研究结束时，活着的小鼠中没有任何癌症的迹象。经过细胞测序和免疫分析证实，这三种药物组合诱导了强大的免疫反应，克服了肿瘤的免疫抑制作用。

在本研究中，研究人员使用的所有三种药物都在早期阶段的临床试验中被单独研究或在其他适应症领域获得批准，安全性良好，预示着这种药物组合的潜在临床应用前景。结合在小鼠模型中观察到的出色疗效，本文作者认为这种药物组合适合进行人体试验的转化。

鉴于只有20%最具侵袭性的肿瘤被这种三联疗法治愈，研究人员还在努力搜索其他针对不同抑制机制的药剂来组成新的治疗组合，以实现胰腺癌的“一网打尽”。其中，研究人员对于使用KRAS抑制剂进行测试特别感兴趣，他们认为尽管肿瘤有可能逃脱免疫系统的监控，但要同时逃脱免疫系统和KRAS抑制剂的效力是非常困难的。

总而言之，本研究不仅为胰腺癌治疗找到了创新疗法组合，更重要的是为癌症组合疗法的开发提供了新的思路——从机制研究入手，找到导致抗药性的关键因子再实施精准的靶向治疗。

参考资料：

[1]Gulhati,Patetal.“TargetingTcellcheckpoints41BBandLAG3andmyeloidcellCXCR1/CXCR2resultsinantitumorimmunityanddurableresponseinpancreaticcancer.”Naturecancer,10.1038/s43018-022-00500-z.30Dec.2022,doi:10.1038/s43018-022-00500-z

[2]3-drugcomboleadsto'unprecedented'responseinpancreaticcancermodels，RetrievedJan19th,2023,fromhttps://www.fiercebiotech.com/research/three-drug-combo-leads-unprecedented-response-pancreatic-cancer-models

[3]Studydiscoverstripleimmunotherapycombinationaspossibletreatmentforpancreaticcancer，RetrievedJan19th,2023,fromhttps://www.mdanderson.org/newsroom/triple-immunotherapy-combination-possible-treatment-pancreatic-cancer.h00-159545268.html

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