亚硝胺→这次是工厂选址
转自：蒲公英Ouryao
撰稿 | 戴绪霖
自2018年从血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦中检出N,N-二乙基亚硝胺污染以来，亚硝胺杂质成了一个全球各国和地区监管部门持续关注的重点领域。
2023年11月2日，日本人福田翔平、近藤加奈子的一篇论文《二甲胺与大气NO2反应在二甲双胍药物产品中形成N-亚硝基二甲胺》，将工厂选址问题再次拉入人们的视野。
笔者觉得这篇论文（见文末）值得制药人有时间详读。
自2018年从血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦中检出N,N-二乙基亚硝胺污染以来，亚硝胺杂质成了一个全球各国和地区监管部门持续关注的重点领域。
EMA发布的问答：
Questionsandanswersformarketingauthorisationholders/applicantsontheCHMPOpinionfortheArticle5(3)ofRegulation(EC)No726/2004referralonnitrosamineimpuritiesinhumanmedicinalproducts截止今日甚至已更新了19版（EMA/409815/2020Rev.19）。
最近（2023年11月2日）OrganicProcessResearch&Development发表了日本人福田翔平、近藤加奈子的一篇论文N-NitrosodimethylamineFormationinMetforminDrugProductsbytheReactionofDimethylamineandAtmosphericNO2（二甲胺与大气NO2反应在二甲双胍药物产品中形成N-亚硝基二甲胺），将工厂选址问题再次拉入人们的视野。
重视工厂选址这个细节
笔者介绍这篇文章的目的有2个，首先是提醒大家重视工厂选址这个细节。有人在看到这篇文章后承认从来没有把工厂地理位置当成根本原因。
当然，事实上，将空气中的氮氧化物与亚硝胺杂质联系起来的文章很早就有，而且远远不止一篇，特别是食品领域，如Challis于1978年发表于IARC科学出版物(1971)的《在中性和碱性条件下氮氧化物快速形成N-亚硝胺》，JohnReal于2019年1月14日发表在烘干机中的《喷雾干燥机的直接燃烧式加热器与间接燃烧式加热器》等。
学习科学严谨的调查思路
另外就是学习他们科学严谨的调查思路，即收集数据、调查分析、排除各种可能，提出假设，然后通过模拟实验，确认假设成立，确定根本原因。
该公司有2家生产工厂和2家原料药供应商，统计发现，自2019年12月9日以来，881批产品中只有1.9%的批次存在N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）超标的问题，且这些批次全部由其中一家工厂采用1个特定供应商的原料药所生产，两家工厂所在区域发布的NO2浓度不同，两家供应商所供应的原料药中二甲胺含量相差很大，但基本不能检出NDMA（小于10ppb）。
企业在高温下存放产品（70℃9天；25℃1个月；40℃1个月）发现亚硝胺杂质不会在增加，且包材和油墨中不含有硝基纤维素，从而锁定NDMA是在制剂生产过程中产生。
两家工厂采用的生产工艺和供应商来源相同。企业分析了其处方工艺，并测试了水中的亚硝酸盐，排除了辅料和水的原因，然后通过产品中NDMA含量与空气中NO2浓度季节性变化之间的相关性分析，发现具有相关性，所以假设NDMA含量差异是由于两家工厂位置条件不同所致。
NDMA的形成是由于产品在气流干燥过程中，大量的NO2与产品中的二甲胺在高温下反应而成。
NDMA超标的根本原因是工厂选址不当
为证明以上假设成立，企业模拟了产品的制粒过程，结果表明产品中NDMA含量同制粒过程中的流化床干燥温度、时间、DMA含量和NO2浓度呈正相关，产品中NDMA超标的根本原因是工厂选址不当。
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