新冠疫苗方兴未艾，艾滋疫苗的曙光何时到来？
转自：ACROBiosystems官方
联合国艾滋病规划署最新发表数据显示，自从1985年报告第一例艾滋病毒病例以来，已有7800多万人感染了艾滋病毒，3500多万人死于与艾滋病有关的疾病。疫苗作为预防和控制传染病最有效的手段，是我们终结艾滋病过程中不可或缺的一部分。
随着新冠病毒在全世界范围内流行，多款有效的疫苗迅速诞生。然而，与新冠病毒和流感病毒相比，艾滋病毒基因组的变异率非常高，不同亚型间的变异率高达20%-35%，即使同一亚型内变异率也可达7%-20%，因此至今仍没有出现有效的对抗艾滋病病毒的疫苗，研制HIV疫苗是医学研究的最大挑战之一。
HIV疫苗研发大事记
研究进展1
为应对HIV高度变异性，科学家们从感染了艾滋病毒却长期不发病的一类人体内分离到了一系列广谱中和抗体，其中VRC01单克隆抗体广谱程度高达87%。然而，如何在健康人体内精确诱发这些广谱中和抗体的产生呢？WilliamSchief团队针对此问题提出了靶向胚系B细胞（germlineBcell）的疫苗策略。一起来看看他们在十年的探索攻坚过程中的重要成果吧！
>2013年：设计筛选了eOD-GT6人工蛋白，并证实它可高效结合到VRC01-胚系B细胞1。
>2016年，该免疫原被进一步优化成为与VRC01-胚系B细胞亲和力更强的eOD-GT82。
>证实eOD-GT8可在这些小鼠体内诱导产生VRC01类的抗体谱系2。
>采用其他加强免疫原（boostimmunogen）进行序贯免疫（sequentialvaccination）能进一步指导这些抗体谱系朝正确方向进行亲和力成熟2。
>证实eOD-GT8可在健康人外周血中有效结合并富集到VRC01-胚系B细胞2。
>2022年，该策略I期临床研究结果（IAVIG001）显示所有疫苗受试者均未出现不良反应，且97%的疫苗受试者体内激活了VRC01胚系B细胞，这标志着该团队朝着开发出安全高效的艾滋病疫苗终极目标又迈出了一大步3。
研究进展2
Moderna公司以及辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗大获成功，让全世界看到了mRNA疫苗的巨大潜力。2021年初，Moderna公司开发的一种基于mRNA的实验性艾滋病疫苗被证实可以触发猴子中针对HIV样病毒的中和抗体的产生，这款基于mRNA技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望4。
目前，在许多Ⅰ期疫苗研究都使用了mRNA平台。与SARS-CoV-2相比，人类免疫缺陷病毒(HIV)是更强大的免疫敌人，疫苗试验正在向撒哈拉以南非洲转移(例如国际疫苗倡议G003)，并且正在为该地区规划大型mRNA生产设施。
研究进展3
2023年，斯克里普斯研究公司(ScrippsResearch)研制的一种新型艾滋病毒疫苗在临床前测试中显示出了显著提高的中和病毒的能力，该疫苗将很快在自愿参加临床试验的健康人群中进行研究5。这种新的独特的疫苗设计，使用微小的蛋白质“纳米颗粒”来显示HIV表面蛋白Env的多个拷贝，从而像真正的HIV颗粒一样向免疫系统展示自己，而不会引起HIV感染。在取得有希望的临床前结果后，美国国立卫生研究院(NIH)同意赞助一项未来的临床试验。
HIV结构知多少
人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)由包膜、内壳和核心组成。
病毒最外层为包膜，为镶嵌外膜蛋白和跨膜蛋白的脂质体，外膜蛋白为gp120（EnvelopeglycoproteinGP120 ），跨膜蛋白为gp41（EnvelopeglycoproteinGP41 ）。包膜结构下是基质蛋白（p17）形成的病毒内壳。病毒的核心，外部由衣壳蛋白（p24）组成，衣壳蛋白内包括两条相同的病毒单股正链RNA、RNA结合的核衣壳蛋白（p7，p9），和病毒复制所需要的反转录酶，整合酶，蛋白酶等。
HIV疫苗研发道路艰难的原因与其结构密不可分，HIV-1入侵宿主由囊膜表面的糖蛋白介导，即Env蛋白，其负责识别结合宿主细胞表面受体并完成膜融合过程，是中和抗体的唯一靶标，也是疫苗设计的主要靶蛋白。
Env蛋白是由前体蛋白pg160切割成熟而来，含gp120和gp41两个亚基，两者由非共价键连接成异源二聚体进而组成Env同源三聚体，其中gp41可通过其跨膜区锚定在病毒囊膜上，C末端的胞浆结构域（CTD）位于病毒腔体内。在HIV-1出芽过程中，Env的CTD与未成熟的Gag蛋白的基质结构域（MA）互作，形成一个与膜结合的格栅（lattice），位于病毒双层膜的内层。
靶向HIVgp41包膜膜近端外部区域（MPER）的广泛中和抗体（bNAb），如4E10、VRC42.01和PGZL1，可以中和>80%的病毒。这三种MPER靶向的单克隆抗体共享种系抗体基因（IGHV1-69和IGKV3-20），并形成bNAb表位类。
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验证数据
✍纯度-SEC-MALS
ThepurityofMonoclonalAnti-HIV-1GP41Antibody,HumanIgG1(2F5)ismorethan90%andthemolecularweightofthisproteinisaround145-165kDaverifiedbySEC-MALS.
✍活性-酶联免疫吸附测定（ELISA）
ImmobilizedHIV-1(HXB2)GP41Protein,HisTagat1μg/mL(100μL/well)canbindMonoclonalAnti-HIV-1GP41Antibody,HumanIgG1(2F5)withalinearrangeof0.3-5ng/mL(QCtested).
✍活性（Bioactivity）-SPR
MonoclonalAnti-HIV-1GP41Antibody,HumanIgG1(2F5)capturedonProteinAChipcanbindHIV-1(HXB2)GP41Protein,HisTagwithanaffinityconstantof0.641nMasdeterminedinaSPRassay(inpresenceofDDMandCHS)(Biacore8K)(Routinelytested).
ACROBiosystems百普赛斯致力于加速传染病疫苗研发、上市进程，ViruStop专为病毒研究而设计，汇聚了狂犬、流感、带状疱疹、埃博拉、寨卡等病毒蛋白、抗体、ELISAkit等核心研发工具，ACROBiosystems百普赛斯与生物药研发人员共携手，阻断病毒传播，StopViruses！
参考文献：
1. Jardine,J.,Julien,J.P.,Menis,S.,etal.(2013).RationalHIVimmunogendesigntotargetspecificgermlineBcellreceptors.Science340,711–716.
2. Jardine,J.G.,Kulp,D.W.,Havenar-Daughton,C.,etal.(2016).HIV-1broadlyneutralizingantibodyprecursorBcellsrevealedbygermline-targetingimmunogen.Science351,1458–1463.
3.Leggat,D.J.,Cohen,K.W.,Willis,J.R.,etal.(2022).VaccinationinducesHIVbroadlyneutralizingantibodyprecursorsinhumans.Science378,eadd6502.
4.TheLancetHiv.WhatfutureforHIVvaccines?LancetHIV.2023Mar;10(3):e143.doi:10.1016/S2352-3018(23)00030-9.Epub2023Feb16.PMID:36803798.
5.uranM.NewHIVVaccineApproachSafelyStimulatedRarePrecursorstoBroadlyNeutralizingAntibodies.JAMA.2023Feb21;329(7):527-528.doi:10.1001/jama.2022.23242.PMID:36723948.