医疗观察丨恶性肿瘤的细胞免疫治疗现状与iNKT细胞疗法新进展
转自：活报告
全球恶性肿瘤发病率不断增长，恶性肿瘤作为主要死因的情况日渐加剧，已成为世界性的医学难题。细胞免疫治疗作为恶性肿瘤治疗体系中的重要组成部分，通过激发机体对肿瘤的自然免疫防御、重建免疫微环境等方式，从而控制和杀伤肿瘤细胞，为晚期恶性肿瘤患者、既往对多药产生耐药反应的肿瘤患者、容易复发的肿瘤患者的长期生存获益带来了更多的治疗可能性。其中，基于iNKT细胞的新一代细胞免疫疗法展示出良好的抗肿瘤潜力，是抗肿瘤疗法的前沿研究方向之一，有望安全有效地抑制癌症的恶化、复发及转移，并且满足实体瘤领域迫切的治疗需求。
本文将回顾iNKT细胞疗法的技术迭代历程，汇总最新的研究进展，挖掘细胞疗法行业的未来发展趋势，以期为肿瘤免疫治疗领域的参与者和关注者提供参考。
01
肿瘤细胞免疫疗法近年来开发热度高涨，基于不同效应细胞的细胞疗法涌现
在过去的十余载里，肿瘤免疫学、生物信息学等多个学科快速发展和交叉融合，促使肿瘤免疫治疗领域的多种新兴治疗手段进入临床研究阶段，例如，过继性细胞疗法，非特异性免疫药物，溶瘤病毒等主要治疗策略。
过继性细胞疗法作为一种被动免疫疗法，需要从肿瘤患者体内分离出活性免疫细胞，在体外经过基因工程化改造、功能鉴定和筛选激活，大量扩增后重新回输到患者体内，以达到清除肿瘤的目的。根据效应细胞是否有外源基因的表达，过继性细胞疗法可分为两类，一类需要对免疫细胞进行基因工程化改造以提高免疫细胞对肿瘤细胞的靶向性识别能力，例如，嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合T细胞（TCR-T）疗法以及嵌合抗原受体修饰自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法等。另外一类是直接从患者的外周血或肿瘤组织中分离筛选出肿瘤浸润的免疫细胞，例如，肿瘤浸润免疫细胞（TILs）疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法、自然杀伤T细胞（NKT）疗法等。
图1：过继性细胞免疫疗法流程图
作为过继性细胞疗法的代表，CAR-T疗法在血液恶性肿瘤领域展示出良好的临床疗效，成为备受关注的焦点。自2017年美国食品与药品管理局（FDA）相继批准诺华的Kymriah®和吉利德的Yescarta®上市后，CAR-T领域的研发热潮蔓延至全球，呈现出高歌猛进的态势。截至目前，全球范围内累计已有9款CAR-T产品惠及患者。自2021年CAR-T疗法在我国正式商业化启程后，我国目前已有3款获批上市的CAR-T产品。
表1：全球已获批上市的CAR-T产品
注：r/r=复发性或难治性;B-ALL=B细胞急性淋巴细胞白血病,LBCL=大B细胞淋巴瘤,FL=滤泡性淋巴瘤,MCL=套细胞淋巴瘤,MM=多发性骨髓瘤,B-NHL=B细胞非霍奇金淋巴瘤；统计时间截至2023年10月10日。
资料来源：FDA,NMPA,EMA,PMDA,公司官网，沙利文分析
近年来，围绕着肿瘤相关性抗原、CAR结构设计及其信号转导、肿瘤浸润和调节免疫抑制性肿瘤微环境等多个方面，革新CAR-T疗法的研究策略不断涌现。CAR-T疗法已然取得突破性的临床进展，然而其在临床应用上依然存在诸多局限性，亟待进一步攻克。
在适应症方面，受制于肿瘤特异性抗原缺乏和免疫抑制性肿瘤微环境等因素，CAR-T疗法难以有效地抑制实体瘤的进展。尽管CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤的缓解率较高，但达到持续缓解仍是挑战，由于血液肿瘤患者体内CAR-T细胞生存时间短，影响着疗效的持久性，部分患者仍会出现疾病复发的现象。同时，CAR-T疗法的脱靶效应及细胞因子风暴反应可能会对患者带来严重的副作用，这也限制了CAR-T疗法的广泛使用。此外，CAR-T疗法需要个体化、定制化的治疗流程，复杂的制备过程导致接受CAR-T治疗的患者终端治疗费用高昂，患者可负担性低。
基于以上困境，科研人员正将目光转向其他应用前景良好的效应细胞，如iNKT细胞，试图为肿瘤免疫治疗开辟新的有效路径。
02
iNKT细胞具有独特的生物学特性和功能
20世纪80年代，NKT细胞最先发现于小鼠体内。1986年，日本免疫学界的谷口克团队在小鼠血液内发现一种表达恒定Vα14基因的T细胞抗原受体（TCR），拥有与其他TCR不同的基因结构。直至20世纪90年代后期，科学家在人体中也发现了NKT细胞，并将其首次命名。自此，天然存在的一种T细胞亚群——自然杀伤性T（NKT）细胞进入了研究者的视野，因其独特的表型和功能，NKT细胞受到了全球研究者的高度重视，一系列围绕着细胞学特性、分型、功能等方面的深入探究活动陆续开展。
2004年，《NatureReviewsImmunology》刊登了一篇名为 NKTcells:what’sinaname? 的综述，阐述了NKT细胞在免疫反应中的调节作用及其细胞亚群的存在，试图澄清NKT细胞与类NKT细胞的区别2。相关研究结果不断涌现，阐明NKT细胞在免疫系统中的生物学意义，为后续探究NKT细胞在肿瘤免疫中的作用机制奠定了坚实的理论基础。
图2：NKT细胞的发现与研究历程
在对NKT细胞的探索历程中，研究最为细致且深入的一类细胞亚群是特异性恒定表达T细胞受体的I型NKT细胞，即恒定自然杀伤T（iNKT）细胞。iNKT细胞在胸腺中发育，聚集在肝脏中，其次分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤粘膜和外周血等其他部位3,4。在外周血中，iNKT细胞约占循环T细胞0.01-0.1%5。尽管iNKT细胞数量稀少、来源有限，但其在肿瘤免疫治疗的应用潜能日益凸显。iNKT细胞由于共同表达T细胞和NK细胞的典型表面受体，因而发挥着多种抗肿瘤效应。iNKT细胞不仅是先天性免疫的组成细胞，同时也是适应性免疫应答的参与者和调节者6。
图3：iNKT细胞的抗肿瘤机制
03
多项研究进展正在逐步揭示iNKT细胞确切的抗肿瘤机制
当担任效应细胞的角色时，iNKT细胞的高度特异性天然糖脂配体——α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）有助于激活iNKT细胞产生大量的免疫调节因子。活化的iNKT细胞能极大地增强自身直接杀伤CD1d阳性肿瘤细胞活性的能力，主要通过凋亡信号转导途径例如Fas/FasL，释放穿孔素、颗粒酶B和肿瘤坏死因子（TNF-α）相关的诱导凋亡配体等途径8,9,10。
图4：iNKT细胞的直接抗肿瘤机制
在肿瘤免疫监察中，除了直接靶向肿瘤外，iNKT细胞也能间接介导肿瘤细胞毒性，通过激活多种免疫效应细胞进而间接发挥抗肿瘤作用。α-GalCer刺激iNKT细胞后，活化的iNKT细胞可分泌白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素17（IL-17）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等多种促炎性细胞因子，驱动着广谱的免疫细胞发挥抗肿瘤作用11。
其中，产生的IFN-γ、IL-2等细胞因子可激活NK细胞，使其靶向杀伤主要组织相容性复合体（MHC）阴性肿瘤细胞，克服MHC下调导致的免疫逃逸机制。同时，分泌的IFN-γ也会激活CD8+T细胞杀伤MHC阳性肿瘤细胞，发挥特异性免疫作用12,13。此外，IFN-γ可主动募集并诱导抗原呈递细胞——树突状（DC）细胞成熟，活化免疫功能不全的免疫系统。成熟的DC细胞与iNKT细胞相互作用后产生的细胞因子如IL-2可诱导iNKT细胞分泌更多的IFN-γ，增强抗原呈递，从而形成正向反馈环以提供强大的抗肿瘤免疫功能。
图5：iNKT细胞的间接抗肿瘤机制
当iNKT细胞作为免疫抑制性调节细胞时，其受到抗原刺激后能够快速、高效地分泌大量的细胞因子和趋化因子，调控机体免疫耐受环境，提高机体免疫应答能力。髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞积聚在肿瘤微环境（TME）中，抑制正常免疫细胞发挥作用，促进肿瘤生长和进展14。而iNKT细胞能够通过多种途径抑制并清除表达CD1d的免疫抑制细胞如MDSCs和TAMs，从而阻碍肿瘤生长、发展和转移15,16,17。II型NKT细胞在TME中的出现频率也很高，主要起到免疫抑制作用。而iNKT细胞的激活能够减少II型NKT细胞在TME中的数量和出现频率，也达到一定的降低免疫抑制作用18,19。此外，iNKT细胞还可以通过产生血管活性因子，如TNF-α和IFN-γ，抑制肿瘤相关血管的生成和功能，阻断肿瘤的营养和氧气供应，从而抑制肿瘤生长和扩散。
图6：iNKT细胞介导的抗肿瘤机制——免疫抑制调节
iNKT细胞抗肿瘤的另一个重要途径是能够促进肿瘤靶向免疫记忆。研究表明，iNKT细胞具有促进功能性记忆的特征20，有望帮助机体形成持久有效的免疫反应。CD8+T细胞能够有效清除肿瘤细胞，其发挥效应功能后，其中少数分化成为寿命长的记忆性CD8+T细胞，从而在机体中发挥持久的抗肿瘤作用。在肿瘤模型中，活化的iNKT细胞能增强记忆性CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫功能21。研究表明，负载a-GalCer的肿瘤细胞可诱导抗肿瘤反应，并以DC依赖性方式产生记忆性CD8+T细胞22。同时，新兴的CAR-iNKT细胞疗法也可促进生成记忆CD8+T细胞23。iNKT细胞对CD8+T细胞的调控作用是复杂的，具体的作用机制目前很大程度上仍需进一步探索。
图7：iNKT细胞介导的抗肿瘤机制——肿瘤免疫记忆
04
众多研究表明，iNKT细胞疗法具有人群普适性、治疗有效、适应症广泛、异体治疗可行性高的应用优势
人群普适性
iNKT细胞的T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APCs）上的CD1d相互作用后起到活化iNKT细胞的作用。而TCR所表达的Vα-24和Jα-18链对于人类是共通的，不同个体的iNKT细胞均可以对CD1d分子递呈的抗原做出反应，这使得iNKT细胞疗法在人群中具有广泛普适应用的治疗潜力，包括那些由于人体白细胞抗原（HLA）分子多样性而无法接受常规细胞疗法的患者。
治疗有效性
免疫系统在识别和攻击肿瘤细胞时，肿瘤细胞的变异和免疫逃逸机制极大地影响了治疗效果。而iNKT细胞可以同时激活先天性免疫和获得性免疫系统，激活抗原特异性的CD8+T细胞和NK细胞，同时靶向MHC阳性和阴性肿瘤细胞，克服因肿瘤细胞MHC下调导致的免疫逃逸机制。因此，理论上iNKT细胞能清除已产生肿瘤抗原的细胞和未产生肿瘤抗原的细胞，或新出现的变异肿瘤细胞，从而有望抑制肿瘤的恶化、转移及复发。
异体治疗的可行性
移植物抗宿主病（GvHD）是限制异体CAR-T疗法可行性的主要障碍之一，为了避免GvHD的发生，生成通用型CAR-T细胞的关键步骤是利用基因编辑手段去除内源性TCR基因片段。而临床研究表明，在同种异体治疗过程中，iNKT细胞可以减少自体T细胞的活化，降低GvHD发生的可能性24。与其他常见的效应细胞如T细胞、TIL细胞以及NK细胞相比，iNKT细胞是适用于异体治疗的理想候选者。
受到自身免疫状态的限制，部分患者无法从自体细胞回输治疗中获益。而从健康的供体采集得到的iNKT细胞，具有更强的细胞活性与杀伤能力，能够更高效地清除肿瘤。同时，异体iNKT治疗产品具有快速可用的优势。自体治疗需先收集患者自身的免疫细胞，体外扩增后再进行回输治疗，此过程通常耗时久、价格昂贵。相比之下，异体治疗使用预先制备好的细胞产品，以“现货型”细胞产品供应给患者使用，提高治疗效率及治疗费用的可负担性。
适应症广泛，可扩展至实体瘤领域
iNKT细胞疗法在肿瘤、移植耐受、自身免疫性疾病、炎症以抗感染等领域均显示着治疗潜力。其中，实体瘤的肿瘤微环境具有高复杂性和抗原异质性，开发针对实体瘤的治疗策略是一项重大挑战。iNKT细胞疗法围绕多个治疗途径提高实体瘤的治疗效果，有望实现对实体瘤的有效控制。
首先，iNKT细胞可以活化患者体内由于肿瘤细胞而弱化的免疫细胞群，对一系列不同类型的肿瘤产生广谱反应。其次，iNKT细胞良好的免疫调节功能将更好地克服实体瘤的免疫抑制性肿瘤微环境。同时，iNKT细胞的TCR能够识别和结合肿瘤细胞表面上的非多肽类抗原，而不仅仅局限于特定的抗原。这种跨界识别能力使得iNKT细胞在不受抗原异质性的限制下，广泛地攻击多种类型的实体瘤细胞。此外，与T细胞相比，iNKT细胞能够表达更多的趋化因子受体如CCR1、CCR2、CCR4等，使得iNKT细胞在肿瘤中的浸润能力更强，也能募集更多种免疫效应细胞浸润至肿瘤微环境内25。
05
从理论跨越到实践，动物模型和人体试验中的研究成果展现着iNKT细胞的良好抗肿瘤效果
前期基于小动物模型所开展的研究证实了iNKT细胞的抗肿瘤作用。在一项基于小鼠B16黑色素瘤的肝转移模型的临床前研究中，将分离得到的小鼠DC细胞在体外用α-GalCer处理后回输至小鼠体内，使小鼠体内的iNKT细胞活化而产生高效的抗肿瘤活性。在此项研究中，将B16黑色素瘤细胞注入小鼠脾脏后，7天后静脉注射α-GalCer/DC对小鼠进行治疗。一段时间后观察到0.5-1mm左右的转移结节可完全消退，这说明α-GalCer/DC能够激活小鼠体内的iNKT细胞，并有效抑制小鼠模型中黑色素瘤的转移26。
然而，人体中iNKT细胞含量远低于小鼠，且肿瘤患者体内的iNKT细胞数量减少、功能减弱27，导致对iNKT数量和功能依赖的α-GalCer治疗效果不够理想。此外，人体内含有有α-半乳糖的抗体，能够降低α-GalCer的治疗效果28。因而，直接注射α-GalCer难以充分发挥自体iNKT细胞的抗肿瘤免疫作用。Giaccone等首次利用α-GalCer进行肿瘤免疫治疗的临床试验，研究结果显示，患者未出现明显的症状缓解，且患者血清中细胞因子的水平与α-GalCer用量无关，而与用药前患者本身体内iNKT细胞的数量有关29。另一种治疗方式为注射荷载α-GalCer的抗原呈递细胞，研究证明其可以促进iNKT细胞数量和IFN-γ表达水平的增加，增强机体抗肿瘤免疫功能30,31,32。然而，不同患者的疗效差异较大，导致难以预测病人预后，没有明显的临床获益。
iNKT细胞的数量和功能对于iNKT细胞免疫治疗的临床应用是至关重要的，在前期进行的人体临床试验中，在体外扩增iNKT细胞再回输到患者体内的过继性iNKT细胞疗法展现出了良好的临床疗效，也是目前主流应用的治疗方案。
Motohashi等对6位手术切除病灶后再次复发的肺癌患者，体外扩增培养iNKT细胞后静脉注射至患者体内。结果显示，患者外周血中iNKT细胞数量增加，细胞因子IFN-γ水平上升。经治疗后，4例患者的病情得到了有效控制33。
Yamasaki等对10位复发性头颈部鳞状细胞癌患者进行了过继性iNKT细胞免疫治疗。采集患者外周血，经过α-GalCer刺激后，体外扩增再经肿瘤灌注血管回输，并将载有α-GalCer的抗原递呈细胞经鼻腔黏膜注射。结果显示，其中9例患者的外周血中iNKT细胞数量增加，且最终5例患者实现了肿瘤消退，5例患者病情得到部分缓解34。
LuJun团队联合GKLife实验室完成了自体iNKT细胞对10例肝癌患者治疗的安全性研究。研究中采用3+3临床试验设计的方式入组，其中一例最大静脉输注总量达到1×1010cells/m2，没有观察到超过3级的毒性反应。实验结果表明了iNKT细胞的安全性良好，患者对其耐受性良好。这一结果实现了该研究的预期安全性的目标，同时也治愈了多例肝癌中晚期患者35。Lujun团队还剖析了其团队治疗1例巨大肝癌，同时伴有乙肝肝硬化及骨转移的病人，通过iNKT细胞及后期联合PD-1抗体治愈了此病人36。近期，Lujun团队联合GKLife实验室报道了一项入组了60例中晚期肝癌患者的二期临床研究结果。在此研究中，30名患者接受了iNKT细胞联合治疗，结果显示其中位生存期、客观缓解率、疾病控制率、生命质量和不良反应等多项指标均优于另外30名未接受iNKT细胞治疗的患者。这项研究再一次证明iNKT细胞疗法在中晚期肝癌治疗中的重要作用37。
iNKT细胞免疫治疗面临的重大挑战之一是患者体内iNKT细胞的低浸润和功能降低，并且患者体内的肿瘤细胞CD1d的表达下调，导致治疗效果可能会受到限制。另一个挑战是如何制定安全高效的细胞扩增方案以确保过继回输的iNKT细胞数量能够符合回输要求。为了应对这些挑战，许多研究对iNKT细胞免疫疗法进行了改进。
改进现有疗法的一种方式是将其与产生协同反应的其他疗法相结合，以提高iNKT细胞免疫疗法的临床疗效。在临床前和临床试验中，iNKT细胞免疫疗法已经与化疗、溶瘤病毒和其他免疫疗法进行了联合试验。改进方式还包括结合iNKT细胞和嵌合抗原受体修饰（CAR）而得到的CAR-iNKT细胞产品。通过基因工程修饰，CAR-iNKT细胞被赋予了肿瘤抗原靶向性，可以直接靶向表达特异性抗原的肿瘤细胞，而不受限于MHC的表达或抗原呈递。同时，CAR-iNKT细胞具有高度可塑性，不同类型的CAR能够识别不同的肿瘤抗原，还可以增强其免疫调节能力或者抗肿瘤活性。此外，由于难以从免疫抑制的患者获得足够的人外周血单核细胞（PBMC）进行体外扩增和回输iNKT细胞，一种应对策略是使用来自患者组织的诱导多能干细胞（iPSC）诱导分化成为iNKT细胞，且这种诱导而得到的iNKT细胞能够分泌大量IFN-γ，其抗肿瘤功效进一步获得提升。
06
全球多家研发企业加快布局，日益增长的关注与投入推动临床进展
全球范围内，基于iNKT细胞的免疫治疗策略逐渐为行业所认可。近些年来，越来越多的科研团队和国际生物医药公司积极布局，持续为iNKT细胞疗法的研发带来创新动力。在国内，现阶段主导iNKT细胞疗法开发的主要为科研组织和研究机构，代表性的研发厂商北京基因启明生物科技有限公司2015年已入局该领域，处于研发的前序队列，即将开启注册性临床试验。国外研发厂商数量相对较多，例如MinkTherapeutics、Kite&AppiaBio.、ArovellaTherapeutics等。
从研发进度上来看，iNKT细胞疗法作为肿瘤领域的新型治疗策略，其研发进程尚处于早期研究阶段，多数临床管线的进度为临床前阶段，相关评估和验证其安全性和疗效的研究和临床试验正在持续推进。
从产品管线的适应症上来看，除了细胞免疫疗法传统应用的血液瘤领域之外，iNKT细胞疗法已迈入实体瘤领域，目前一些初步的临床研究结果证实其对于某些实体瘤具有良好的治疗效果。同时，美国MinkTherapeutics研发的CAR-iNKT产品已将治疗方向转向其他潜力方向，如移植耐受、自身免疫性疾病和炎症。
国内iNKT细胞疗法在研厂商
基因启明
北京基因启明生物科技有限公司专注于开发iNKT细胞实体瘤治疗管线，是全球首家开发iNKT细胞系列管线的企业，目前已完成iNKT细胞治疗中晚期肝癌的I/II期临床研究。其iNKT细胞治疗产品“GKL-006注射液”在NMPA的注册临床试验申请已获得CDE受理。同种异体iNKT细胞、现货型CAR-iNKT细胞、iPSC-iNKT细胞产品在临床前阶段。
国外iNKT细胞疗法在研厂商
MinkTherapeutics
MinkTherapeutics旗下的在研产品管线，包括1款进入临床I/II期的iNKT细胞治疗产品和4款处于临床前研究阶段的CAR-iNKT细胞治疗产品。
2023年4月，公司发布针对实体瘤治疗的同种异体iNKT细胞（AGENT-797）的临床数据，结果显示，AGENT-797单独给药或与抗PD-1治疗联合使用，在难治性实体瘤患者中显示出活性。对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗/FOLFOX治疗无反应的转移性胃癌患者中，肿瘤缩小率为42%，且持续时间超过9个月。
Kite&AppiaBio.
吉利德旗下的Kite和AppiaBio共同基于AppiaBio的ACUA技术平台进行开发，利用工程化造血干细胞（HSC）生成CAR-iNKT，用于同种异体细胞治疗。目前，两款源于HSC的CAR-iNKT候选疗法处于临床前阶段，适应症为血液癌症。AppiaBio负责两种由Kite提供的CARs改造的HSC衍生CAR-iNKT候选产品的临床前和早期临床研究。Kite负责提供工程嵌合抗原受体、后续开发、生产和商业化。
ArovellaTherapeutics
ArovellaTherapeutics旗下有4款CAR-iNKT产品管线，目前均处于临床前阶段。
2023年4月，在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布ALA-101的最新研究进展。结果显示，ALA-101有效杀死表达CD19的肿瘤细胞，且在制造过程中细胞数量扩增超过5,000倍，还证明了冷冻后细胞保持效力。此外，Arovella已与Imugene达成战略合作，Arovella的细胞治疗项目CAR19-iNKT（ALA-101）与Imugene的onCARlytics（CF33-CD19）平台共同开发治疗实体瘤的产品。
除了iNKT细胞之外，全球有多家研发厂商布局基于NKT细胞的免疫疗法领域，例如精准生技、BrightpathBio.、Athenex(KuurTherapeutics)，且临床进展主要集中在临床前和临床I期阶段。
国内外NKT细胞疗法在研厂商
精准生技
精准生技旗下的NK/NKT细胞疗法产品（PB-101）被开发用于治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，目前临床I期试验正在进行中，将评估EGFR-TKI标准治疗联合PB-101细胞疗法的安全性和耐受性。
Immunisbio
Immunisbio正在开发的自体产品管线MYJ-1633含有NK细胞和NKT细胞，目前正在进行临床I期试验，将评估MYJ-1633作为三线疗法治疗复发性和难治性胃癌患者的安全性和有效性。
BrightpathBio.
Brightpath旗下正在研发的一款同种异体CAR-NKT细胞治疗产品（BP2201），NKT细胞由诱导多能干细胞（iPSC）衍生而来。目前，由研究者发起的头颈癌患者iPS-NKT的I期试验正在千叶大学进行，也是iPSC来源的NKT细胞在细胞治疗中的首次临床应用。
Athenex(KuurTherapeutics)
Athenex收购细胞疗法公司KuurTherapeutics，旗下正在开发3款CAR-NKT细胞免疫疗法，包括CMD-501、KUR-502、KUR-503，用于实体瘤和血液瘤治疗领域，以及1款TCR-NKT细胞产品，用于治疗基因驱动的上皮癌。
2022年1月，Athenex公布了CMD-501和KUR-502的临床I期数据。CMD-501是一种靶向GD2的同种自体CAR-NKT疗法，用于治疗复发/难治（R/R）高风险神经母细胞瘤。I期GINAKIT2研究结果显示，10例可评估患者中，出现1例完全缓解和1例部分缓解，3例患者疾病稳定。肿瘤活检显示，所有剂量组的CAR-NKT细胞均有迁移至肿瘤位置。在安全性方面，显示总体良好，有1例2级细胞因子综合症（CRS），未出现免疫效应器细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。KUR-502一种靶向CD19的同种异体CAR-NKT细胞治疗产品，用于治疗复发、难治性CD19阳性淋巴瘤和白血病，I期ANCHOR研究的中期数据显示客观缓解率达57%，后续将进一步研究其临床安全性、治疗活性、细胞扩散情况等。
CytoMedTherapeutics
CytoMed通过结合iPSC技术和定向分化技术，生成一种新型的合成免疫细胞，即γδNKT细胞，表达来自iPSC的γδT细胞和NK细胞的癌症识别受体。目前公司针对实体瘤开发的在研管线GDNKT已经完成前期的概念验证，目前处于临床前研究阶段。
表2：全球iNKT/NKT细胞领域的在研管线
注：统计日期截至2023.10.10
资料来源：CDE,ClinicalTrials,公司官网，沙利文分析
近年来，iNKT细胞在肿瘤免疫中的基础研究和临床应用上取得了显著进展，不断刷新行业的认知和期待。展望未来，随着更多研发企业投身于iNKT细胞领域的研究，临床试验研究陆续开展，以进一步验证其潜在的临床价值，iNKT细胞疗法或将为肿瘤的治疗提供新的方向，助力于改善以往恶性肿瘤治疗困境，有望逆转患者免疫功能低下，维持患者机体良好的抗肿瘤免疫功能。随着iNKT细胞研究的不断深入和在临床上的广泛应用，将革新肿瘤细胞免疫治疗领域的整体格局。
滚动查看参考文献
1.全家乐,康彦良,张万里,等.肿瘤免疫治疗中过继性细胞疗法的研究进展[J].PROGRESSINPHARMACEUTICALSCIENCES,2021,45(10):725-734.
2.GodfreyDI,MacDonaldHR,KronenbergM,etal.NKTcells:what'sinaname?[J].NatureReviewsImmunology,2004,4(3):231-237.
3.KronenbergM,GapinL.TheunconventionallifestyleofNKTcells[J].NatureReviewsImmunology,2002,2(8):557-568.
4.LeeCH,ChiangYH,ChangSE,etal.Tumor-localizedligationofCD3andCD28withsystemicregulatoryT-celldepletioninducespotentinnateandadaptiveantitumorresponses[J].ClinicalCancerResearch,2009,15(8):2756-2766.
5.LAB,MMK,ColinG,etal.TheeffectofblockingimmunecheckpointsLAG-3andPD-1onhumaninvariantNaturalKillerTcellfunction[J].Scientificreports,2023,13(1).
6.IzhakL,AmbrosinoE,KatoS,etal.DelicatebalanceamongthreetypesofTcellsinconcurrentregulationoftumorimmunity[J].Cancerresearch,2013,73(5):1514-1523.
7.NelsonA,LukacsJD,JohnstonB.ThecurrentlandscapeofNKTcellimmunotherapyandthehillsahead[J].Cancers,2021,13(20):5174.
8.CoquetJM,KyparissoudisK,PellicciDG,etal.IL-21isproducedbyNKTcellsandmodulatesNKTcellactivationandcytokineproduction[J].TheJournalofImmunology,2007,178(5):2827-2834.
9.SagD,ÖzkanM,KronenbergM,etal.ImproveddetectionofcytokinesproducedbyinvariantNKTcells[J].ScientificReports,2017,7(1):16607.
10.CullenR,GermanovE,ShimaokaT,etal.EnhancedtumormetastasisinresponsetoblockadeofthechemokinereceptorCXCR6isovercomebyNKTcellactivation[J].TheJournalofImmunology,2009,183(9):5807-5815.
11.CoquetJM,ChakravartiS,KyparissoudisK,etal.DiversecytokineproductionbyNKTcellsubsetsandidentificationofanIL-17-producingCD4-NK1.1-NKTcellpopulation[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2008,105(32):11287-11292.
12.MiseN,TakamiM,SuzukiA,etal.Antibody‐dependentcellularcytotoxicitytowardneuroblastomaenhancedbyactivatedinvariantnaturalkillerTcells[J].CancerScience,2016,107(3):233-241.
13.BerzofskyJA,TerabeM.ThecontrastingrolesofNKTcellsintumorimmunity[J].Currentmolecularmedicine,2009,9(6):667-672.
14.ZhouJ,TangZ,GaoS,etal.Tumor-associatedmacrophages:recentinsightsandtherapies[J].Frontiersinoncology,2020,10:188.
15.SongL,AsgharzadehS,SaloJ,etal.Vα24-invariantNKTcellsmediateantitumoractivityviakillingoftumor-associatedmacrophages[J].TheJournalofclinicalinvestigation,2009,119(6):1524-1536.
16.GrothC,HuX,WeberR,etal.Immunosuppressionmediatedbymyeloid-derivedsuppressorcells(MDSCs)duringtumourprogression[J].Britishjournalofcancer,2019,120(1):16-25.
17.PaulS,ChhatarS,MishraA,etal.NaturalkillerTcellactivationincreasesiNOS+CD206-M1macrophageandcontrolsthegrowthofsolidtumor[J].Journalforimmunotherapyofcancer,2019,7:1-13.
18.AmbrosinoE,TerabeM,HalderRC,etal.Cross-regulationbetweentypeIandtypeIINKTcellsinregulatingtumorimmunity:anewimmunoregulatoryaxis[J].TheJournalofImmunology,2007,179(8):5126-5136.
19.TerabeM,BerzofskyJA.Tissue-specificrolesofNKTcellsintumorimmunity[J].Frontiersinimmunology,2018,9:1838.
20.FujiiSI,ShimizuK.ImmunenetworksandtherapeutictargetingofiNKTcellsincancer[J].TrendsinImmunology,2019,40(11):984-997.
21.GebremeskelS,ClattenburgDR,SlauenwhiteD,etal.NaturalkillerTcellactivationovercomesimmunosuppressiontoenhanceclearanceofpostsurgicalbreastcancermetastasisinmice[J].Oncoimmunology,2015,4(3):e995562.
22.ShimizuK,KurosawaY,TaniguchiM,etal.Cross-presentationofglycolipidfromtumorcellsloadedwithα-galactosylceramideleadstopotentandlong-livedTcell-mediatedimmunityviadendriticcells[J].TheJournalofexperimentalmedicine,2007,204(11):2641-2653.
23.SimonettaF,LohmeyerJK,HiraiT,etal.AllogeneicCARinvariantnaturalkillerTcellsexertpotentantitumoreffectsthroughhostCD8T-cellcross-priming[J].ClinicalCancerResearch,2021,27(21):6054-6064.
24.SchmidH,RibeiroEM,SeckerKA,etal.HumaninvariantnaturalkillerTcellspromotetolerancebypreferentialapoptosisinductionofconventionaldendriticcells[J].haematologica,2022,107(2):427.
25.KimCH,ButcherEC,JohnstonB.DistinctsubsetsofhumanVα24-invariantNKTcells:cytokineresponsesandchemokinereceptorexpression[J].Trendsinimmunology,2002,23(11):516-519.
26.TouraI,KawanoT,AkutsuY,etal.Cuttingedge:inhibitionofexperimentaltumormetastasisbydendriticcellspulsedwithα-galactosylceramide[J].TheJournalofImmunology,1999,163(5):2387-2391.
27.MiseN,TakamiM,SuzukiA,etal.Antibody‐dependentcellularcytotoxicitytowardneuroblastomaenhancedbyactivatedinvariantnaturalkillerTcells[J].CancerScience,2016,107(3):233-241.
28.朱莉莉,徐以兵.恒定自然杀伤T细胞与肿瘤免疫治疗[J].中国生物化学与分子生物学报,2017,33(5):436-440.
29.GiacconeG,PuntCJA,AndoY,etal.AphaseIstudyofthenaturalkillerT-cellligandα-galactosylceramide(KRN7000)inpatientswithsolidtumors[J].ClinicalCancerResearch,2002,8(12):3702-3709.
30.NagatoK,MotohashiS,IshibashiF,etal.AccumulationofactivatedinvariantnaturalkillerTcellsinthetumormicroenvironmentafterα-galactosylceramide-pulsedantigenpresentingcells[J].Journalofclinicalimmunology,2012,32:1071-1081.
31.UchidaT,HoriguchiS,TanakaY,etal.PhaseIstudyofα-galactosylceramide-pulsedantigenpresentingcellsadministrationtothenasalsubmucosainunresectableorrecurrentheadandneckcancer[J].CancerImmunology,Immunotherapy,2008,57:337-345.
32.RichterJ,NeparidzeN,ZhangL,etal.ClinicalregressionsandbroadimmuneactivationfollowingcombinationtherapytargetinghumanNKTcellsinmyeloma[J].Blood,TheJournaloftheAmericanSocietyofHematology,2013,121(3):423-430.
33.MotohashiS,IshikawaA,IshikawaE,etal.AphaseIstudyofinvitroexpandednaturalkillerTcellsinpatientswithadvancedandrecurrentnon–smallcelllungcancer[J].ClinicalCancerResearch,2006,12(20):6079-6086.
34.YamasakiK,HoriguchiS,KurosakiM,etal.InductionofNKTcell-specificimmuneresponsesincancertissuesafterNKTcell-targetedadoptiveimmunotherapy[J].Clinicalimmunology,2011,138(3):255-265.
35.YaoG,JiaG,XuliB,etal.AdoptiveTransferofAutologousInvariantNKTCellsasImmunotherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma:APhaseIClinicalTrial[J].Theoncologist,2021,26(11):e1919-e1930.
36.LiD,LiuM,WangJ,etal.SOXchemotherapywithanti-PD-1andiNKTcellimmunotherapiesforstageIVgastricadenocarcinomawithlivermetastases:Acasereport[J].FrontiersinImmunology,2022,13:1073094.
37.GuoJ,BaoX,LiuF,etal.EfficacyofInvariantNaturalKillerTCellInfusionPlusTransarterialEmbolizationvsTransarterialEmbolizationAloneforHepatocellularCarcinomaPatients:APhase2RandomizedClinicalTrial[J].JournalofHepatocellularCarcinoma,2023:1379-1388.
关于沙利文生命科学事业部
沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。
项目类型包括知识中心项目（深度内容、宣传活动），Pre-IPO项目（DCF估值、商业计划书服务），IPO上市项目（行业顾问、临床稽查、募投撰写），市场调研，市值管理及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供医药及医疗器械等专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。
撰写团队
徐潮
沙利文大中华区生命科学事业部项目经理
王苑
沙利文大中华区生命科学事业部咨询顾问