专访杨璐菡博士| Pre-B轮融资超亿元，首款产品迈入临床，启函生物的下一站将是？
转自：医药观澜
近期，生物医药公司启函生物迎来诸多重要进展：7月18日，该公司首款产品QN-019a在中国获批临床，标志着启函生物正式迈入临床阶段；9月13日，《财富》公布2023年“中国最具社会影响力的创业公司”榜单，启函生物凭借在细胞治疗领域的创新技术成功上榜；9月22日，启函生物宣布完成超亿元Pre-B轮融资，用于支持该公司未来4-5年基因编辑产品的快速迭代和全球开发。这一系列进展再次引起了业界对这家新锐的关注。
启函生物成立于2017年，致力于将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域。该公司曾被《麻省理工科技评论》评为“2019年度全球50家聪明公司”之一。自成立以来，启函生物已获得红杉资本中国基金、招银国际资本、礼来亚洲基金、经纬中国、浙江省产业基金等众多投资机构的支持。该公司已建立高通量基因编辑平台、干细胞分化免疫细胞平台和非人灵长类动物平台，可以用于开发多种通用型产品。目前启函生物有多款同种异体细胞治疗产品已开展研究者发起的临床试验（IIT），其中基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品QN-019a已获得中国国家药品监督管理局的临床试验默示许可。
那么，在细胞和器官治疗领域，启函生物有哪些核心优势？细胞疗法从个体化走向通用现货型面临哪些关键挑战？对此启函生物又有哪些潜在的解决方案？带着这些问题，药明康德内容团队于近期专访了启函生物创始人兼首席执行官（CEO）杨璐菡博士。杨博士曾先后获得北京大学学士学位和哈佛大学博士学位，多次入选《福布斯》、《财富》等知名杂志颁发的各种精英人物榜。
药明康德内容团队：您为什么会选择在细胞和器官治疗领域创业？
杨璐菡博士：回顾整个医药发展史，从小分子到大分子，药物开发越来越趋于靶向和功能多样性。区别于小分子和大分子，细胞疗法是活的药物，它不仅具备杀伤能力和扩增能力，而且在扩增之后吸引别的免疫细胞来杀伤肿瘤，在功能上更多样和持久。此外，细胞疗法还可以发挥很多结构上的功能。因此，我相信细胞疗法必将是未来成药的一个趋势。
器官移植是我看好的另一个领域。我曾经读了一本对我影响特别大的书叫《ThePuzzlePeople》，该书由器官移植领域奠基人ThomasStarzl医生所写。这本书让我意识到，器官移植可以挽救生命垂危的病人，也可以让移植后的病人持续存活30~40年，这是生物制药领域和生命科学领域的一个壮举。
我本人是学生物技术出身，从毕业开始从事细胞和器官治疗行业，至今已有近8年时间。我觉得非常幸运能赶上合适的时代，学习和掌握了先进的技术和工具，并且有幸参与和见证了细胞和基因治疗（CGT）行业的兴起。
药明康德内容团队：启函生物的技术和产品有何独特的优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？要实现启函生物细胞治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
杨璐菡博士：启函生物的使命是希望结合自身的优势，即利用多基因编辑技术以及对移植排异的了解，开发出同种异体的现货型细胞和异种器官疗法，最终减轻病人痛苦。我们近期的目标是开发出现货型细胞，长期愿景则指向器官疗法，后者需要长期的积淀。
现货型细胞极具潜力，特别是从干细胞来源的现货型细胞。该领域整体还处于产业化的早期摸索阶段，究其原因是有两个根本性的生物学问题有待解决。首先，如果来源是异体细胞，它不可避免会受到宿主排异，那么细胞的可持续性会受到挑战。在这种情况下，怎么样设计和优化使得产品像自体细胞一样快速杀伤肿瘤，而且可以长期监控肿瘤的复发，这是一个亟待行业去解决的问题。其次，如果来源是干细胞，如何使其分化的细胞可以在安全性、有效性和长期续存性等方面像原代细胞一样，也是个不小的挑战。
在启函生物，我们已经建立了多个有望解决该领域核心问题的技术平台。一是高通量基因编辑平台。它可在一个细胞上改造几十个基因，特别是当产品组装比较复杂，需要考虑抗排异反应、可持续性、杀伤功能等多因素时，多基因编辑是必须的，并且也可以帮助加速产品研发。二是与人镜像对称的非人灵长类动物平台。通过这个平台我们可以将猴子的成纤维干细胞重编成为干细胞，之后再分化成免疫细胞并回输到猴子体内。这与大部分细胞治疗公司用小鼠做临床前动物实验的异种模型不同，非人灵长类动物平台能更好地模拟人体免疫系统，为测试基因编辑后NK细胞的临床安全性、持久性和有效性提供坚实的动物数据支撑，也能让我们对产品在进入临床之前更有信心。例如，把多个进行不同编辑的细胞放到同一个猴子身上，然后筛选出哪些编辑是有益的；也可以给猴子做PET-CT、活体检测等，从而更好地了解细胞在体内的分布、归巢、存活等。另外，得益于中国的细胞治疗产品双轨制，启函生物还能进行产品的快速迭代，在卫生部门和医院的监督和合作下，开展临床试验。
当然，在我看来，对于一家公司而言，技术是打底的基石，公司成功与否关键在于公司的人和文化。过去几年，启函生物已经形成了几个非常鲜明的文化，帮助公司解决细胞治疗领域的研发问题。我们是一支奋勇拼搏的团队。尽管我们从事的科研难度大，但如果从第一性原理的角度考虑，细胞治疗的两个根本性问题都是可以解决的科学问题，那我们要做的就是想办法解决。同时，我们也是一个开放自省的团队。毕竟我们对疾病、细胞甚至工具的了解都是有限的，整个领域也是在边学边做的早期摸索阶段，所以启函生物的团队每天都在学习新的技能、知识、工作方法，从而共同进步。团结合作也是我们的核心文化之一。因为产品要实现从研发、生产到临床的快速迭代，不仅需要从上游到下游的快速转化，还需要下游将关键信息快速反馈到上游，这个过程团队的配合程度和默契程度很关键。启函生物始于技术，如果有一天我们成功了，我相信是因为我们的人和文化。
药明康德内容团队：在未来几年，预期启函生物的在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？
杨璐菡博士：QN-019a是一款将基因编辑与干细胞结合的免疫细胞产品，其临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局的临床试验默示许可，我们将稳步推进其针对B细胞淋巴瘤的临床试验。
同时，我们也在开发针对急性髓系白血病（AML）的iPSC来源现货型产品，希望在研究中取得50%的完全缓解（CR）和长期持续缓解，从而给患者带来获益。AML是一种存在较大未满足临床需求的血液瘤，患者放化疗不耐受或复发后平均寿命仅有半年左右，CAR-T疗法在治疗AML的安全性和有效性方面也存在局限性。iPSC来源的免疫细胞，特别是NK细胞，在AML治疗方面具有一定优势，这也是我们快速迭代平台需要突破的一个点。
此外，我们也将探索别的iPSC分化的免疫细胞产品在别的病种中的应用。
药明康德内容团队：如果我们10年后再次相聚于此，您认为细胞和基因疗法领域会迎来哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的相关场景？
杨璐菡博士：我对此是谨慎乐观的。根据全球知名技术咨询机构Gartner提出的innovationcurve，所有创新技术都会经过暴增、暴跌、再回复的阶段。当一个新的技术出来时，大家都在追捧；当发现技术无法成功落地时，大家开始恐慌撤离，这是一个幻灭的过程；当技术慢慢成熟时，又会迎来缓慢的启发上坡期；最后技术获得成熟发展和广泛应用。事实上，包括TMT（电信、媒体和科技）、生物制药、芯片、人工智能等在内各行业的所有技术都遵循这条曲线，只是不同技术的周期、波峰及波谷高度等可能有所区别。
在我看来，当下现货型细胞疗法还处于一个泡沫幻灭阶段。但展望未来十年，我相信一定会有公司可以做出现货型细胞治疗产品，其中也会有中国公司。同时，细胞治疗的适应症将获得极大拓展，不仅是血液瘤，还包括实体瘤、自身免疫性疾病、传染性疾病、甚至是抗衰老，这也是一个必然的趋势。希望未来有一天免疫细胞能做什么，细胞治疗就能做什么。
药明康德内容团队：作为创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递?
杨璐菡博士：在现货型细胞治疗产品的开发上，道阻且长，但行则将至。这个领域在当前阶段正面临很多困难：科学的不确定性，行业的资本寒冬，人才的招募、培养和保留等。但是想象10年之后，假如我们真的可以把创新技术转化成让病人获益的产品，这不仅会改变整个医药格局，甚至会影响全球开发新药的方式。如果这一切能实现，所有的努力和付出都是值得的。我也希望有更多志同道合，希望能投身到生物制药领域的伙伴加入启函生物，一起实现价值，改变未来。