信达PCSK9降脂新药托莱西单抗注射液上市
转自：药渡
血脂的控制一直是一个难题，管住嘴，迈开腿，加上健康的生活方式成为血脂异常的重要保障。近期在治疗高胆固醇血症的抗PCSK9靶点上各个药企嗅到机会，在研发上市也是各显神通，间隔不到一个月就有两款靶向PCSK9药物获批上市。今天的主角是国产首个PCSK9抑制剂——信达生物的托莱西单抗。
近日，信达生物宣布，抗PCSK9单克隆抗体信必乐（托莱西单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。根据信达生物新闻稿介绍，托莱西单抗注射液是其心血管疾病领域的首款产品，也是该公司成立12年来的第十款产品。
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国内原研首款！
Tafolecimab（托莱西单抗）是由信达自主研发的用于治疗高胆固醇血症的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，通过抑制其对肝脏细胞表面LDL-R的结合，维持肝细胞表面LDL-R的表达，进而降低LDL-C水平。而且其潜在给药间隔可达6周至8周。
托莱西单抗（IBI306）三期临床研究结果，高胆固醇血症患者在服用托莱西单抗12周后，LDL-C水平显著下降，降幅高达68.9%。
研究结果显示，托莱西单抗可显著降低LDL-C水平。服用450mgQ4W（每四周给药一次）第12周后，托莱西单抗组的LDL-C降低68.9%，安慰剂组的LDL-C降低5.8%，组间差异为63.0%。第12周时，托莱西单抗组90.5%的受试者的LDL-C水平降低50%及以上；此外，托莱西单抗组有96.0%的受试者的LDL-C降低至小于1.8mmol/L，86.6%受试者的LDL-C降低至小于1.4mmol/L。
托莱西单抗还可以显著降低脂蛋白a。服用450mgQ4W第12周后，托莱西单抗组的脂蛋白a降低45.4%，安慰剂组降低11.5%，组间差异为33.9%。
此外，托莱西单抗还可以显著降低非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的水平。而托莱西单抗的总体安全性良好，与目前已上的PCSK9单抗的不良反应相近。
02
“阴影杀手”高血脂
近年来中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的独立危险因素。
当前，在中国，高血脂的治疗情况不容乐观。根据2020年中国心血管健康与疾病报告，现阶段我国成年人血脂异常诊断率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。血脂异常患者LDL-C治疗达标率更是不尽理想。抗PCSK9单克隆抗体作用机制不同于现有的降脂药物，能有效降低LDL-C水平，有望为中国高胆固醇血症患者提供更优的治疗选择。
弗若斯特沙利文行研报告也显示，中国的高胆固醇血症患病率从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到1.1亿人。现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，ASCVD高危/极高危人群的降脂治疗率和达标率现状不佳。随着高胆固醇血症的人数不断增加，以及他汀类药物的不耐受现象。降脂治疗的手段和方法仍存在很大的临床需求。
根据沙利文数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元，随着PCSK9抑制剂渗透率逐步提升，同时较大的受益患者数量、抗PCSK9药物良好的临床结果及中国国家政策保障能力的增强，中国PCSK9药物市场预计并于2030年进一步增长到90亿人民币，2022到2030年的复合增长率为43.5%。
据报道，多达5%至30%的患者存在某种程度的他汀类药物不耐受，根据弗若斯特沙利文的预测，2030年中国不耐受他汀的高胆固醇血症患者将达到1.167亿，PCSK9抑制剂未来在中国市场广阔，在中国有着非常广阔的市场，并且它所具备的良好安全性和有效性。同时抢先上市，依靠较大的市场份额。从未来的细分行业出发，扩大销售额也是各大药企在近段时间关注的一个重点。众所周知，慢性病的用药时间是相对较长的，越早的介入治疗以及对疾病的教育深入人心。能够更好的对产品以及医患之间形成更好的状态。
然而，他汀类药物治疗与不良副作用相关，包括他汀类药物相关肌肉症状、肝毒性、发生2型糖尿病的可能性和出血性卒中风险。此外，约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。与他汀类阻断胆固醇合成不同，PCSK9抑制剂通过降解LDL-C来调控血脂。
03
降脂新星——PCSK9抑制剂
和传统的降血脂药物相比较，PCSK9抑制剂具有以下多重优势：
（1）可以大幅减轻低密度胆固醇（LDL）水平，提供更佳疗效；
（2）部分患者他汀类药物不耐受，PCSK9抑制剂可作为替代方案。；
（3）PCSK9抑制剂在心血管方面能够起到获益效果。；
（4）PCSK9抑制剂能够将肝肾毒性的风险相对降低。
在托莱西单抗注射液之前，国内也是有2款PCSK9抑制剂获批进口，安进的evolocumab、赛诺菲/再生元的alirocumab加上近日Alnylam/诺华开发的Inclisiran（Leqvio）也是紧跟其后。其中前两款产品在去年的销售额当中也是不容小觑，销售额合计超过9亿元，其中依洛尤单抗就超出6亿，在同等环境下的市场一片蓝海。但面对两大巨头，考虑更多的应该是如何突破重围，毕竟在国内研发进展当中也是有许多的厂家对此虎视眈眈。
依洛尤单抗（Evolocumab）由安进/安斯泰来开发，2015年3月首次在日本获批，7月在欧洲获批，用于遗传性高胆固醇血症的患者或高危ASCVD患者，尤其是对他汀类药物不耐受或对高强度他汀类药物反应不佳的患者。
阿利西尤单抗（Alirocumab）由再生元/赛诺菲开发，由于赛诺菲使用了一张优先审评券，该药于2015年7月被美国FDA批准上市，早于安进的依洛尤单抗，两款单抗获批适应症相似。
Inclisiran是Alnylam/诺华开发的基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，于2020年12月在欧盟首次获批，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。且于近日也获批上市，用药频率的降低，从而也提高了患者的便利性，长效的给药成为了它独特的优势。
SHR-1209是恒瑞医药开发的一款抗PCSK9单抗，可以通过长时间的间隔给药针对高胆固醇血症进行治疗。目前，SHR-1209处于III期临床研究阶段。
JS002是君实生物开发的一款重组人源化抗PCSK9单抗，这样子效果也是相当显著。拟用于原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗。临床研究结果显示，JS002具有良好的安全性和耐受性。
AK102伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资的康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。在他汀药物背景治疗基础上使用PCSK9单抗，已证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率
Nature曾将PCSK9评为最具临床应用前景的治疗靶点之一。除了基因编辑疗法外，目前对于PCSK9抑制剂的研发，还有口服药和长效制剂的研发。多家药企积极布局。其中进展最快的是西威埃医药，其自主研发的CVI-LM001是一款口服小分子PCSK9抑制剂，正处于II期研究阶段。其安全性好、耐受性和药代动力学特征优异。
小结
毫无疑问，随着对PCSK9作用机制研究的深入，未来将有更多作用机制的药物被研发出来，而PCSK9赛道也将迎来千帆竞技的新时代。目前已上市的PCSK9抑制剂证明了该靶点在降脂方面的优势，为难治高脂血症和家族性高胆固醇血症带来了治疗希望。进一步加强了这种方法治疗高胆固醇血症的治疗前景，改变降脂药物市场格局，我们非常期待发展更多安全有效的PCSK9抑制剂来造福患者。
资料来源：
1.信达生物官网
2.《从安进、赛诺菲专利战，看国内PCSK9抑制剂研发进展》
3.《降脂70%，首个国产PCSK9抑制剂即将诞生？》