晶癖在固体制剂生产中所发挥的作用
转自：药事纵横
原料制备与处理方式不同可能会导致最终得到的晶癖甚至晶型的变更，进而造成药物在物理化学性质，生物学性质以及生产可控性上的差异。对于药物晶型的研究，各国药监部门纷纷出台发布相关的指导原则，同时，研究单位也在研发过程中，把药物晶型的控制放在了举足轻重的地方。多晶型是一个药物分子内部堆积的差异，我们已经有意识的去关注其对药物安全性，稳定性，有效性甚至生产的可控性的影响，进而去控制它的改变可能带来的风险。那么，晶癖（CrystalHabit），它是药物分子外部特征，即特定晶体在常规外界条件下，在自发生长过程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面的不同，同一晶型的物质可能具有不同的结晶形状，如常见的针状结晶，块状结晶，板状结晶等。
我们知道在制剂研究的目的就是最终能够得到安全性好，稳定性高，具有一定治疗作用且能持续生产的制剂产品。制剂的生产离不开对于药物粉体学性质的考察与研究，比如物料的可压性，流动性以及填充性能。而这些粉体学性质同时也受药物晶癖的影响。那么，晶癖如何影响药物粉体的粉体学性质，进而影响制剂生产性能的呢？今日不妨去探究一下其中的奥妙之所在。
晶癖对药物粉体学性质的影响
1.药物粉体的流动性
在固体制剂的生产工艺的选择一般为湿法制粒，干法制粒以及粉末直压工艺。而上述的三种固体制剂开发中长选工艺都涉及了物料间的混和，物料从料斗进入饲料器，而这一些列活动中，粉体的流动性都起到关键性的作用，粉体的混和均匀性将影响到最终制剂产品的质量，如含量均匀性以及单剂量药物的含量；粉体流动性好同样也影响生产的可持续性。
当作用于药物粉末的力足以克服颗粒之间内聚力，那么，粉末将发生流动。药物粉末的流动受诸多因素的影响，比如颗粒的粒径，颗粒的形状，颗粒之间的作用力以及环境中的温湿度等。那么晶癖，又是怎样影响粉体的流动性的呢？
一般情况下，球状结晶因其相互之间的接触面积最小，结晶间的作用力的大小相应降低，因而流动性最佳；片状结晶表面具有大量的平面接触点和不规则粒子间的剪切力，因而流动性比较差。一般来说，长径比较小的药物晶体比长径比较大的药物晶体更有利于制剂的加班处理。一般来说，粒径相差不大的前提下，流动顺序为：立方的颗粒形态（球状、立方体状）>平面颗粒形态（片状、板状）>一维颗粒形态（针状）。
2.药物粉体的填充性
在制剂如片剂，胶囊剂的生产过程中，对于粉体物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的评价指标有堆积密度（松装密度和振实密度）、填充率、孔隙率等，这些参数之间存在内在联系。
堆积密度是指在一定填充状态下，单位填充体积的粉体质量，即为表观密度（kg/m3）。
松装密度是指粉体在堆积过程中，只受重力作用(无任何外力作用）下颗粒形成的自然堆积，此时填充体的表观密度称为松装密度。
振实密度是粉体在堆积过程中受到外力（如振动力、压力)而发生强制性的颗粒重排，排出了填充体中的空气，此时填充体的表观密度称为振实密度。
填充率是指在一定填充状态下，颗粒体积占粉体表观体积的比例。而孔隙率是指某粉体填充体系中，空隙所占体积与粉体表观体积的比值。
粉体加工过程中，形成的颗粒一般不是球形，而是有棱有角，且颗粒大小不一致，不能形成规则堆积或者是完全随机堆积。粉体的总堆积程度有以下规律:当仅有重力作用时，容器中实际颗粒的松装密度会随容器直径的减小及颗粒层的高度增加而减小;实际颗粒形成的填充体，其孔隙率与颗粒的球形度紧密相关，颗粒球形度降低，则其孔隙率增加。松散堆积时，有棱角的颗粒形成的填充体的孔隙率较大，若颗粒形状越接近于球形，则其孔隙率减小。另外，颗粒的表面粗糙度对填充体的孔隙率影响也较大，一般颗粒的表面粗糙度越大，则其填充体的孔隙率也越大。
3.药物粉体的可压性
药物粉体可压性(tabletability)是指药物粉体在不同压片压强下紧密结合成具有一定强度的片剂的能力，以抗张强度(TensileStrength,TS)与压片压强间的关系进行描述。深入理解可压性，可以从结合面积(BondingArea，BA)与结合强度(BondingStrength，BS)对抗张强度的影响进行研究。结合面积为当粉体颗粒受压互相靠近时颗粒间接触的面积，而结合强度则为单位接触面积内颗粒间相互作用力的强度，颗粒的结合面积越大或结合强度越高，越能产生更好的可压性。
而粉末直压工艺以其经济价值高，在一定程度可以减少药物发生稳定性问题且步骤简单，易于操作。根据MCS分类系统，可以了解到一个制剂处方的渗域值这一概念，即一般情况下，与辅料相比，API的流动性和可压性相对较差，通过加入一定量辅料（由于填充剂加入量比较，一般填充剂起到作用也比较大，即这个辅料一般考虑填充剂即可）去改善其粉体学性质。加入的量的辅料才能得到满足后续工艺要求是，此时辅料与API的比例所对应的API的量，这就是渗域值。但是，粉末直压工艺对于原料药的粉体学性质要求极高，特别是对于大规格药物。
利用球型结晶技术(SphericalCrystallization)将针状结晶聚集成球型，除了可提升流动性外，还可提高可压性；在阿魏酸体系上采用QESD(QuasiEmulsionSolventDiffusion)技术可提高抗张强度以制作高载药量(99%)的药片，同时溶出速率也表现良好；通过电子显微镜对其进行观察，该球型结晶表面产生许多坑洞，类似海绵状结构，因此可塑性较佳。
制剂研发人员在制剂开发的过程中，十分关注在各个工序下药物分子晶型的稳定性，而且对于药物粉末的镜下形态的研究与控制也在逐步加深。药物晶癖这一药物重要的固态的性质在制剂生产过程中，在影响药物粉体学性质上都扮演者重要的角色，如何控制批与批间晶癖的一致性，如何通过相应的手段控制药物的结晶形态，如何制备满足制剂生产所要求的晶癖，这些都是我们需要进行深入思考与研究的话题。
对于制剂开发知识与技能学习，我们一直在路上。
作者说：对于晶癖研究的文章与资料，还是很少的，如有不妥之处，还请指出！写作不易，走过路过的老师，还请点赞收藏转发，一键三连，哈哈！
参考：
1制剂技术百科全书
2晶型药物研发理论与应用
3从机理与工程角度，看药物的机械性质对片剂的影响
4粉末流动性质的具体应用
5DirectCompressionTabletContaining99%ActiveIngredient-ATaleofSphericalCrystallization