复杂注射剂的开发考虑

转自：药通社

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复杂注射剂具有复杂的活性成分、配方、给药途径及给药装置。具有较高的技术难度、转化效率和极低的临床成功率，成为国内外创新药和仿制药开发的主要技术壁垒之一。尽管面临这些挑战，复杂注射剂也因其在急慢性疾病治疗中的应用优势而备受青睐。特别是微球和脂质体被越来越多地利用。因为它们能够增加药物负载，提高生物利用度/稳定性，并使低可溶性药物和生物制剂的长效注射成为可能。

微球注射剂

微球是小的球形微粒，直径通常为1微米至300微米。目前，较新颖的微球制备技术包括复合微球、超临界流体法、膜乳化技术等；在制备效率、包封率、批次间重复性、稳定性等方面更优，解决热敏性药物和挥发性药物等微球制备的困难。开发缓释注射微球的关键是如何选择合适的生物可降解聚合物。聚合物微球可以基于疏水材料开发，以促进治疗药物的可控释放。这是通过微球的聚合物骨架的缓慢降解来实现的，随后导致药物的动力学驱动释放。长期以来已经取得重大成功的聚合物微球是基于将亮丙林德掺入聚乳酸(PLA)和聚乳酸-共乙醇酸(PLGA)微球中。如果产品在灭菌过程中具有足够的热稳定性或辐照稳定性，则可通过无菌工艺或最终灭菌来实现聚合物微粒的无菌。

纳米注射剂

物理稳定性是悬架的主要考虑因素;它们往往会随着时间的推移而沉淀，颗粒大小分布也会发生变化。悬架的物理稳定性可以通过三种方式控制:

1.加入絮凝剂，增强颗粒的“分散性”。在某些临界浓度下加入絮凝剂，可以使悬浮颗粒表面电荷消失，并形成由弱范德华力松散地结合在一起的絮凝体(颗粒簇)。由于它们的连接方式，它们不会结块，并且可以通过摇动悬浮液很容易地重新分散。

2.加入增粘剂，降低絮凝悬浮液的沉降速率。增粘剂通常是用于克服悬浮颗粒沉降倾向的浓度的水胶体。

3.选择合适的稳定剂和表面活性剂。

脂质体注射剂

脂质体是具有双层膜的封闭式粒子，自身聚集性脂类分子包封内水相介质，可分为大、小多层，寡多层和单室脂质体等，其中医学上应用较多为小单室脂质体。脂质体药品中药物是包含在脂质体中的，一般情况下，水溶性药物包裹在水性隔室中，亲脂性药物包裹在脂质体的脂质双分子层中。目前绝大部分脂质体药物的给药方式为注射给药。脂质体注射液可用于肿瘤、感染、神经、麻醉、眼科和诊断等多个领域。国内上市的脂质体注射剂产品包括盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用两性霉素B脂质体、注射用紫杉醇脂质体、盐酸米托蒽醌脂质体注射液和盐酸伊立替康脂质体注射液，适应症有卵巢癌、乳腺癌、血癌等多种癌症，生产厂家包括石药集团、绿叶制药、复旦张江等。

乳剂或乳状注射剂

乳剂可以分为大乳剂、微乳剂或纳米乳剂。

大型乳液通常是不透明的，因为疏水液滴的平均粒径通常是大于500nm，因此散射光。当液滴的尺寸通常小于500nm时，可以获得微乳液和纳米乳液。乳化液可通过高能量和低能量工艺制备。高能方法包括高压均质化、微流态化和超声，通常用于制作乳剂注射剂。采用低能方法制备微乳液。如果乳化液热稳定性好，则采用终端灭菌，否则必须采用无菌工艺或过滤灭菌。为了实现0.22微米的无菌过滤，乳化液颗粒的大小分布必须低于200nm，其粘度应该足够低，以便配方可以自由地通过过滤膜。

市场优势

脂质体、微球等特殊注射剂以熟知的已上市药物为基础，可为仿制药企业省去筛选化合物的步骤，降低药品成药性和安全性等方面的风险，显著提高药品临床疗效和顺应性，同时也缩短了企业的研发周期，降低研发费用。此外，特殊注射剂拥有独特的临床优势，具有较高技术壁垒、较高附加值，这在一定程度上可使企业避免同质化竞争，研发风险相对较低。已成为国内创新研发的主流方向之一，尤其是长效缓释注射剂，深受国内企业研发者的青睐。

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