Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？ | 第一现场

转自：研发客

Alnylam认为，其siRNA药物ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法，对解决CNS递送问题是行之有效的，可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。

Alnylam公司的siRNA药物ALN-APP，近期在阿尔兹海默病协会国际会议（AAIC）上再度更新积极数据。在接受研发客采访时，Alnylam透露，其中枢神经（CNS）管线除ALN-APP外，还有10款产品处于临床前开发阶段，适应症包括阿尔兹海默病、SOD-1突变肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS） 及亨廷顿舞蹈症等。

近年FDA等监管部门传递出鼓励CNS产品研发的积极信号，被外界视为CNS药物风口将至，但该领域新药开发依然困难重重。Alnylam公布的数据不禁让人思考，RNAi技术能否为CNS药物研发创造一些低垂的果实？

从目前趋势看，国内外不少企业已经进场，有的紧随Alnylam之后，有的则选择产品设计差异化。

siRNA长效性成功平移至CNS

ALN-APP是一款靶向淀粉样前体蛋白（APP）的siRNA在研疗法，此次1期临床中期数据，特别提到ALN-APP75mg单次给药，患者脑脊液中的可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）最大降幅分别可达84%和90%，在6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%，sAPPβ大于65%。除此以外，接受单次鞘内注射的20位患者，都对ALN-APP耐受性良好，仅出现轻至中度不良反应。 

来源|Alnylam官网 （左右滑动查看全部）

最新研究结果初步证明了siRNA产品在肝外递送的成药性。Alnylam提到，如何让siRNA顺利穿越血脑屏障，是ALN-APP研发的最大阻碍。从目前数据看，其认为ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法，对解决CNS递送问题是行之有效的，可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。

与此同时，数据表明siRNA在靶向肝外器官时，也能保持长效优势。在此前获批的siRNA肝靶向疗法中，诺华治疗高血脂症的Leqvio，维持期一年仅需用药两次。Leqvio最早即由Alnylam设计。此次Alnylam在接受研发客采访时则提到，目前ALN-APP在长效性方面观察到的结果，与肝靶向产品是类似的。

ALN-APP还展示出在药效方面超越Aβ抗体的潜力。ALN-APP与抗体药的作用机制不同，其是通过抑制基因表达来减少APP产生。Alnylam提到，通过这种方式，ALN-APP可全面降低细胞内外APP蛋白水平，从而减少形成淀粉样蛋白沉积物的底物，并有望使现有沉积物自然清除。另外，ALN-APP还可减少Aβ和其他APP剪接产物，如细胞内的β-CTF，其也被认为与神经元功能障碍有关。

圣诺医药创始人和CEO陆阳博士也表示，通过数据对比他认为ALN-APP公布的数据，要优于多款Aβ抗体的同期数据。圣诺医药是国内siRNA领域首家上市公司。

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目前ALN-APP早期开发针对早发性阿尔兹海默病这一特殊人群，但Alnylam向研发客表示，一旦时机成熟，后期开发适应症会扩展到全部阿尔兹海默病和脑淀粉样血管病患者人群，“现阶段选择早发型患者，主要因该人群疾病同质化明显，较少有其他合并症，可以更好了解ALN-APP的安全性及药理学特性。”

全球玩家各怀绝技

在Alnylam的回应中，其看好CNS市场隐藏的机会。弗若斯特沙利文报告也预测，2034年全球CNS药物市场规模可达1721亿美元；中国CNS药品市场同样将实现快速增长，2034年规模可达571亿美元。

事实上，Alnylam并不是唯一看好siRNA在CNS领域机遇的公司。

全球有不少公司已快速跟进产品布局，部分公司留意到产品技术改良的机会。在ALN-APP报告的数据中，研究者认为有相当比例不良反应由鞘内注射导致（见下图），因此，他们开展研究，优化递送、核酸修饰等相关技术平台，继续提升siRNA基因沉默效率，降低鞘内注射引起的不良反应等。

来源|Alnylam官网 

诺华最近就慷慨斥资收购了一家擅长CNS递送设计的临床前siRNA研发公司DTxPharma。该公司产品均处于临床前研究阶段，但交易总金额高达10亿美元。从诺华NIBR部门总裁FionaMarshal事后的声明看，DTxPharma的siRNA中枢神经递送平台FALCON可能是诺华收购的主要目标。

加拿大生物制药公司Bioasis在其官网上提到，公司xB3技术平台正在开发肽段偶联siRNA，临床前研究表明其可递送siRNA穿透血脑屏障。另一家公司Arrowhead也表示，其正在探索siRNA全身给药而非鞘内注射治疗CNS疾病，并对外披露少量积极苗头数据。

国内siRNA研发公司整体上成立时间较短，但也绷紧“神经”，有公司在CNS产品设计上另辟蹊径，也有公司选择紧跟Alnylam步伐。

国内已有在研CNS治疗产品进入临床研究阶段。中美瑞康今年6月宣布，其针对SOD1-ALS治疗的RAG-17完成首例患者给药，该产品设计中采用siRNA与寡核苷酸（ACO）偶联联合鞘内注射实现中枢神经递送，FDA已授予RAG-17孤儿药认定。

迦进生物也专注于肌肉及中枢神经系统疾病siRNA药物开发。公司对外表示，其正探索采用抗体偶联技术来实现siRNA药物的肝外递送。艾码生物的siRNA则采用体内自组装外泌体递送，其亨廷顿舞蹈症治疗产品ER2001获FDA孤儿药认定。

而2021年成立的大睿生物，在肝靶向产品推进到临床后，将CNS递送平台开发列入了重点推进项目。该平台的目标是通过化学偶联分子筛选和化学修饰，使siRNA药物具备更好的长效性和更高的基因敲低效率。公司创始人、CEO史艺宾提到，鞘内注射过程复杂，给药频率越低越好。