一文揭示HER2-low从原发性到复发性乳腺癌的演变过程
转自：医学界
HER2-low正在成为一个独特的乳腺癌实体，全面评价HER2-low乳腺癌异质性的演变，有利于挖掘出更多从新型抗HER2靶向治疗中获益的人群。
乳腺癌是一种高度异质性疾病，包含了在临床病理学特征、预后和对治疗敏感性方面存在差异的不同生物学实体。尽管既往基因表达研究揭示了乳腺癌中复杂的生物学多样性，但在临床实践中，真正驱动治疗决策过程的乳腺癌分类仍是基于常规的免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）分析对3个主要乳腺癌亚群的区分，即HR+/HER2-、HER2阳性（HR阳性或阴性）、三阴性。这些亚型之间的生物学差异解释了不同的临床行为和不同的治疗敏感性。其中HER2阳性的定义取决于曲妥珠单抗治疗有效，曲妥珠单抗治疗无效的人群统统视为HER2阴性，往往被归类到HR+/HER2-或三阴性乳腺癌的范畴。但是新型ADC药物的出现对这一传统观念提出了挑战，由于HER2-low乳腺癌患者同样能从抗HER2靶向治疗中获益，这说明过去HER2表达非阳即阴的二分类法不再适用，并且鉴于不同于HER20肿瘤的临床病理学特征和分子生物学特征，HER2-low正逐渐成为一个独特的乳腺癌实体而备受关注。
目前已有证据表明原发性和复发性乳腺癌之间HER2状态存在不一致的现象，并且局部复发/远处转移部位的活检目前得到了国际乳腺癌指南的认可，因而有必要对HER2-low从原发性乳腺癌向复发性乳腺癌的演变过程进行全面评价。本文梳理了一篇研究报道，阐述了HER2-low乳腺癌患者的临床病理学特征，并分析了该生物标志物在整个疾病自然史中的演变。以下为该研究报道的重点内容。
研究方法
▌受试人群
本研究评估了1999年1月至2019年12月期间在两家不同意大利机构（IstitutoOncologicoVeneto—IRCCS,PadovaandTrevisoHospital,Italy）接受过活检或手术切除的局部复发或远处转移的乳腺癌患者。纳入了在原发性肿瘤和配对的复发样本中均可获得HER2状态评价的患者。排除无其他复发部位的对侧乳腺癌患者。从相应病理科的档案中检索原发性乳腺癌和配对局部复发/远处转移的肿瘤样本。记录患者的临床病理学特征包括年龄、诊断时分期、HR状态和表达、HER2状态和表达、局部和/或远处复发的时间和部位以及生存状态。
▌病理检测
如果IHC评分为3+和/或ISH检测为HER2扩增，则认为HER2状态为阳性，而在ISH检测无HER2扩增的情况下，如果IHC评分为0/1+/2+，则将HER2归类为阴性（如适用）。从原始病理学报告中检索HER2状态，并根据诊断时适用的ASCO/CAP指南进行评价。但是，2007年至2013年诊断的所有病例均经IHC检测，以符合HER2阳性细胞染色的10%临界值（N=291例原发性乳腺癌样本和N=188例复发性样本）。此外，为了证实本研究的分析可靠性，由一名病理学专家根据现行ASCO/CAP指南对100例配对病例的随机样本进行了HER2水平再次检测，结果显示与原始报告的一致性为80%。本研究中HER2阴性病例在IHC评分为0的情况下定义为HER20；在ISH检测HER2基因无扩增，并且IHC评分为1+/2+的情况下定义为HER2-low。
从原始病理报告中分析雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态，如果至少10%的癌细胞IHC染色阳性，则归类为阳性；如果ER和/或PR阳性，则认为HR状态为阳性，而在ER和PR均阴性的情况下，HR状态归类为阴性。对于原发性乳腺癌的评价，除接受新辅助治疗的病例使用基线活检代替外，对于其他病例手术样本（如可用）均优于活检。
研究结果
▌患者队列和临床病理学特征
共纳入547例经组织学证实局部区域复发或远处转移的患者，总结见图1。328例（60.0%）患者行远处转移活检，而219例（40.0%）行局部区域部位取材，其中77例（占总病例的14.0%）出现孤立的局部区域复发。总体队列诊断时的主要临床病理学特征总结见表1。诊断为复发性/IV期乳腺癌和组织学证实局部区域复发/远处转移之间的中位时间（Q1-Q3）为0.2个月（0.0-6.9）。
表1.总人群在诊断时的临床病理特征
根据原发性肿瘤表型的分布如下：HR+/HER2-占比61.4%（n=336），三阴性占比14.5%（n=79），HER2阳性占比24.1%（n=132）。根据复发肿瘤表型的分布如下：HR+/HER2-占比55.0%（n=301），三阴性占比21.2%（n=116），HER2阳性占比23.4%（n=128）。
▌原发性和复发性/IV期乳腺癌的HER2-low特征
在总体队列（N=547）中，HER2-low病例在原发性乳腺癌样本中的占比为34.2%（N=187），在复发性/IV期样本中的占比为37.3%（N=204），分别占整个HER2阴性原发性乳腺癌和HER2阴性复发性队列的45.0%和48.9%。
在HER2阴性病例中，根据乳腺癌亚型列出的HER2-low分布总结见表2。在原发性和复发性/IV期乳腺癌中均观察到HER2-low与HR+/HER2-乳腺癌亚型呈正相关：HER2-low分别占原发性HR+/HER2-队列的47.3%，以及三阴性队列的35.4%（p=0.060）；分别占复发性/IV期HR+/HER2-和三阴性队列的53.8%和36.2%（p=0.001）。HER2-low在原发性和复发性乳腺癌队列中根据IHC分类的HER2分布见表3。
表2.HER2阴性原发性和复发性乳腺癌队列中根据乳腺癌亚型的HER2表达分布
在原发性乳腺癌样本中，与手术标本相比，活检标本中HER2-low更常见（54.6%vs41.2%，p=0.016）。在复发乳腺癌样本中，在局部复发和远处转移以及不同转移部位之间观察到HER2-low病例的发生率相似。在HR+/HER2-原发性乳腺癌队列中，观察到HER2-low与LuminalB样表型（HER2-0vsHER2-low的LuminalB样比例：51.9%vs64.7%，p=0.023）和ER高表达（HER2-0vsHER2-low的平均ER表达：71.2%vs76.8%，p=0.032）显著相关。在HR+/HER2-复发性乳腺癌队列中，与HER2-0病例相比，HER2-low病例与原发性乳腺癌诊断时年龄较小相关（p=0.018）。
▌HER2从原发性乳腺癌到复发/IV期乳腺癌的演变过程
图2总结了HER2从原发性乳腺癌到继发性病变的演变过程。HER2不一致的总体发生率为38.0%（n=208），主要由转换为HER2-low或从HER2-low开始转换的病例驱动。特别是在15.2%的病例中观察到从HER2-0转化为HER2-low表型（36.4%的HER2-0原发性乳腺癌队列），在14.1%的患者中观察到从HER2-low原发性乳腺癌转变为HER2-0复发/IV期乳腺癌（41.2%的HER2-low原发性乳腺癌队列）。原发性或复发性乳腺癌样本中的HER2阳性表型表现出最高的稳定性，总病例中4.8%的患者表现出HER2阳性缺失或增加。在显示HER2从原发性至复发性乳腺癌过程中缺失的HER2阳性乳腺癌患者（n=26）中，绝大多数（n=20，77%）患者维持一定水平的HER2表达，表现出HER2-low表型。
在HER2阴性原发性乳腺癌患者中，HR+/HER2-队列中HER2不一致病例的比例在数值上更高（HR+/HER2-vs三阴性的HER2不一致病例：分别为45.5%vs36.7%，p=0.17），这种差异主要是由HR阳性/HER2-0乳腺癌病例转变为HER2-low的比例驱动的。详细情况如图3A所示，在HR+/HER2-病例中，21.4%的患者从HER2-0转化为HER2-low，而19.0%的患者从HER2-low转化为HER2-0乳腺癌。在三阴性原发性乳腺癌中，13.9%的患者观察到HER2-0向HER2-low表型的转化，而16.5%发生相反方向的转化（图3B）。
表4根据继发性病灶的肿瘤表型解析了HR+/HER2-和三阴性乳腺癌队列中的HER2表达的转换。具体而言，37.2%的HR+/HER2-患者和25.6%的三阴性患者在维持相同乳腺癌表型的同时，表现出从或向HER2-low的转化。在HR+/HER2-和三阴性乳腺癌病例中，未观察到HER2不一致与辅助治疗类型（分别为内分泌治疗和/或化疗以及化疗）之间的相关性（数据未显示）。
表4.按照不同乳腺癌亚型，HER2阴性原发性乳腺癌到HER2阴性复发性乳腺癌中HER2表达的演变
▌肿瘤样本中HER2表达的演变
根据原发性乳腺癌样本的类型，HER2不一致的总体发生率没有差异。特别是，当在手术样本和活检样本中评估原发性乳腺癌表型时，HER2不一致的总体发生率分别37.5%和39.1%（p=0.777）。
此外，当在局部和远处评估复发性乳腺癌表型时，HER2不一致率分别为36.1%和39.3%（p=0.473）。相反，不同转移部位的HER2不一致率存在显著差异（p=0.001），肝脏（49.7%）和骨骼（43.8%）的发生率更高，其次是软组织/皮肤（39.8%）、淋巴结（36.3%）、其他部位（30.4%）、肺/胸膜（21.7%）和中枢神经系统（CNS，13.8%）。肝脏和骨骼中的不一致方向同样表现为HER2表达的损失和增加。
▌探索性生存分析
对于探索性生存分析，该研究将重点分析在原发性和复发性乳腺癌中表现出HR+/HER2-乳腺癌表型的患者亚组(n=270)。根据定义HER2演变的4个类别（HER2-0/HER2-0；HER2-0/HER2-low；HER2-low/HER2-0；HER2-low/HER2-low，p=0.063），未观察到显著的复发后生存期（PRS）差异。通过采用2017年5月作为截止日期（当CDK4/6抑制剂在本研究地区可用时），排除晚期接受CDK4/6抑制剂的患者（n=33），观察到相似的结果。当关注原发性肿瘤上的HER2表达时，观察到HER2表达与生存期显著相关。特别是在疾病进展期间保留HR+/HER2-乳腺癌亚型的患者中，与HER2-0原发性乳腺癌患者相比，HER2-low原发性肿瘤患者的PRS和OS显著较差（HER2-0vsHER2-low：中位PRS分别为53.2vs41.7个月，HR=0.71（95%CI0.53-0.96），p=0.025；中位OS分别为128.2个月和100.3个月，HR=0.72（95%CI0.54-0.97），p=0.030）。
总结与讨论
HER2-low乳腺癌正在成为一种新型疾病类型，从而导致乳腺癌的生物学和临床复杂性。本研究在一个大型队列中通过在原发性和继发性乳腺癌样本中纳入HER2-low表型，评价了HER2-low从原发性乳腺癌到复发性乳腺癌的演变过程。
在这项纳入547例原发性肿瘤和局部/远处转移性肿瘤作为配对乳腺癌样本人群的大型队列中，HER2-low乳腺癌几乎占整个HER2阴性队列的一半（45%）。此外，本研究观察到复发性乳腺癌样本中，HER2-low比例在数值上高于原发性肿瘤。本研究还发现HR状态和HER2-low之间存在关联。特别是在原发性乳腺癌和复发/转移病灶中，HER2-low在HR+/HER2-乳腺癌中更加富集，而HER2-0肿瘤在TNBC队列中富集。并且在HR+/HER2-亚组中，与HER2-0队列相比，HER2-low队列的ER水平更高。这也提示HER2和HR通路之间存在复杂的交叉干扰，可能对于在生物学上定义HER2-low发挥着至关重要的作用。当然，这一观察结果还需要在未来的研究中进一步验证。并且HR+/HER2-乳腺癌患者中LuminalB样亚型和HER2-low之间也存在相关性。但是在HER2阴性病例中，无论是比较局部复发与远处转移还是不同转移部位，复发时HER2表达均不受样本类型的影响。
本研究的主要目的是分析HER2-low从原发性乳腺癌到配对的局部复发或远处转移样本的演变过程。在总体队列中，HER2不一致率为38%，主要由转换为HER2-low或从HER2-low的病例驱动。特别是超过三分之一的HER2-0原发性乳腺癌患者表现出在转移病灶中向HER2-low的转化，超过40%的原发灶HER2-low患者向复发/IV期乳腺癌HER2-0表型转化。
鉴于HER2表达的高度不稳定性，以及抗HER2ADC药物在HER2-low转移性乳腺癌中的良好活性，这些都提示在继发性病变上重新检测HER2表达十分必要。并且值得一提的是，HER2-low不一致（从或至HER2-0表型）主要由HR+/HER2-亚组驱动，其转化率在数值上高于三阴性乳腺癌亚群，尤其是考虑HR阳性/HER2-0病例转换为HER2-low时。
此外，还应注意的是，HR+/HER2-（约35%）和三阴性乳腺癌（约25%）病例在疾病进展期间保持相同乳腺癌表型的同时，向HER2-low转变或从HER2-low转变的比例不可忽略。尽管目前缺乏确凿的证据支持制定临床治疗决策时采用转移性乳腺癌表型而不是原发性肿瘤的表型。但是本研究发现，在同一乳腺癌亚型内，HER2-low从原发性肿瘤向复发性肿瘤的演变涉及HER2阴性乳腺癌患者中不可忽略的比例，因此值得进一步深入研究。并且正如预期的那样，本研究中HER2阳性表型在原发性肿瘤或复发性病变中最稳定，不到5%的总病例显示HER2阳性增加或减少。
另一个值得注意的观察结果是，本研究中HER2不一致似乎受到复发样本类型的影响，与其他转移部位相比，肝和骨转移的不一致率最高，肺和CNS转移的HER2不一致率最低。
此外，本研究的探索性分析旨在根据HER2-low从原发性乳腺癌到复发性乳腺癌的演变，来评估可能的生存差异，并重点关注在疾病进展期间维持HR+/HER2-乳腺癌表型的患者亚组，研究未观察到HER2-low一致性或不一致性对PRS的显著影响。因而假设该队列中PRS的主要决定因素是原发性乳腺癌中HER2的表达。事实上，与HR阳性/HER2-0表型患者相比，在HR阳性/HER2-low原发性乳腺癌患者中观察到PRS和OS均显著降低。这种观察的一个可能解释是，HR阳性/HER2-low原发性乳腺癌队列富集了具有LuminalB样表型的病例，而已知与LuminalA样乳腺癌相比，LuminalB样表型与较差的结局独立相关。
总之，本研究发现HER2-low在疾病进展过程中高度不稳定，基于此，原发性HER2-0肿瘤病例的复发活检可能为更多乳腺癌患者带来新的治疗机会。并且随着HER2-low乳腺癌作为一种新型的独特实体，成功挑战了当前的诊断-治疗模式，无疑将为乳腺癌治疗带来新的格局。
参考文献：
[1]MigliettaF,GriguoloG,BottossoM,etal.EvolutionofHER2-lowexpressionfromprimarytorecurrentbreastcancer.NPJBreastCancer.2021Oct12;7(1):137.
审批号：CN-105966
过期日期：2023-12-6
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