司美格鲁肽一骑绝尘，礼来III期头对头PK，口服小分子机会有多大？

转自：一度医药

近年来，GLP-1领域药物的持续突破，使之成为继PD-1后行业聚焦的明星赛道，司美格鲁肽口服剂型的上市，更是成为了该领域的里程碑事件。至此，寄希望于安全性、疗效、依从性等方面进行优化，“后GLP-1RA”已很难居上。故有研究者将目标锚定传统小分子，希望在安全有效的基础上，同时收获依从和可支付特点。基于此，当前已有品种（礼来/LY350297）进入到临床III期，且正在头对头正面硬刚司美格鲁肽（口服），非常值得关注。同时，该临床结果也势必会影响到该赛道的整体走势（尤其是国内）。

GLP-1类药物全球研发概况

司美格鲁肽，作为明星品种被人们熟知，但并非首个GLP-1类药物（或GLP-1RA）。

全球首个获批上市的GLP-1类药物为阿斯利康开发的艾塞那肽（2005/FDA），后依次为诺和诺德的利拉鲁肽（2010/FDA）、阿斯利康的长效艾塞那肽（2012/FDA）、葛兰素史克的阿必鲁肽（2014/FDA）、礼来的杜拉鲁肽（2014/FDA）、赛诺菲的利西那肽（2016/FDA）、上海仁会生物制药的贝那鲁肽（2016/CFDA）、诺和诺德的司美格鲁肽（2017/FDA、2019/FDA/口服）、瀚森的聚乙二醇洛塞那肽（2019/CFDA）等。

诺和诺德官网对该品种的信息披露

一直以来，GLP-1类药物总体的优化方向主要有以下2点：1）给药周期由2-3次/天，逐渐演变为1次/周；2）给药方式由注射变为口服。

技术方面，长效主要有以下途径：1）改变第8位氨基酸，阻止DPP-IV剪切；2）引入脂肪酸链，结合白蛋白，以减缓肾清除，or通过GLP-1与白蛋白等大分子融合，or与PEG共价结合，其目的还是减缓肾消除；3）通过皮下缓释来维持血药浓度。口服主要为：司美格鲁肽的SNAC技术。

市场方面，2022年司美格鲁肽销售额全球位列第13位，共计84.65亿美元，已完全处于该领域的头部地位；另，礼来公司的度拉糖肽为74.40亿美元；以上2个品种占据了GLP-1类药物全球98%市场份额。

研发方面，除上述已上市药物外，全球处于注册阶段品种3款，临床III期的品种共计25款，临床II~I期品种合计91款；国内，除已上市品种，注册阶段品种3款，临床III期品种23款，临床II~I期品种32款，临床申请16款。

由此可见，该赛道已非常拥挤，后来者若无“显著的临床优势”，且不说能否超车，大概率很难获批。那么，优势从何而来，部分研究者将方向转移至真正意义的传统小分子，以期从小分子客观存在的优势来做出产品的差异化和临床优势。

全球/国内GLP-1 RA药物研发概况

礼来(LY3502970)-III期临床正面硬刚

司美格鲁肽实现了口服，绝对是GLP-1类药物开发的里程碑事件，但对于口服给药，尤其是依从性更好的口服给药，无疑还是小分子擅长的领域。自从GLP-1多肽药物进入临床开发后，小分子药物一直紧随其后，虽然在这期间也伴随着失败的发生，但曙光已现。前不久，礼来公司的Orforglipron（LY3502970），III期临床选择头对头PK司美格鲁肽（口服），其最终临床数据势必会影响GLP-1口服小分子的总体走向。下面来介绍下Orforglipron这个品种。

Orforglipron（LY3502970/OWL833），该品种原研公司为中外制药株式会社，是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂（食蟹猴体内的生物利用度为21%-28%）。2018年9月，中外制药将OWL833的全球开发和商业化权利授权给礼来公司（LY3502970）。当前，该品种于全球和中国的最高阶临床均为Ⅲ期，适应症覆盖GLP-1RA经典的糖尿病、肥胖等等。

Orforglipron（LY3502970）不同适应症进展

公开信息显示，该品种于2019年进入临床I期，在评价安全性的主要背景下将早期的适应症锚定Ⅱ型糖尿病。2021年进入临床II期，并同时开展糖尿病和肥胖的适应症研究；II期临床（减重适应症），45mg的Orforglipron剂量组治疗36周减重14.7%，相比安慰剂减重12.4%。II期（糖尿病适应症），Orforglipron治疗26周糖化血红蛋白（Hb1Ac）降低2.1%，安慰剂和度拉糖肽组分别降低0.43%和1.10%，减重则达到10.1kg，安慰剂和度拉糖肽组分别减重2.2kg和3.9kg。2023年3月进入到临床III期；总体上，临床进展非常快。

Orforglipron临床Ⅱ期结果

2023年9月21日，一项随机、开放标签、头对头的III期试验（NCT06045221）登记，预计在美国、中国、日本等国家和地区启动，以评价Orforglipron（LY3502970）和口服司美格鲁肽在2型糖尿病患者（二甲双胍控制不佳）体内的疗效和安全性，主要终点为Hb1Ac的变化。该临床试验的设定及启动，足见研发公司礼来对Orforglipron（LY3502970）临床价值与临床潜力的自信。

Orforglipron（LY3502970）临床试验登记

口服小分子GLP-1RA研究进展

随着GLP-1领域药物的市场高走，小分子药物凭借其客观的优势，吸引了众多研发机构投入其中，而国内新药研发企业，不论是通过项目引进的方式还是通过自研的手段，自然不会错过对该领域的竞争。当前，该领域国内开发企业主要有山东盛迪、华东医药等，国外除礼来、日本中外制药，还有辉瑞、vTvTherapeutics等。

全球开发的口服GLP-1R小分子激动剂举例

下面对部分品种细述如下：

►HRS-7535

该品种申请人为山东盛迪医药有限公司，口服片剂，当前临床试验主要用于2型糖尿病的治疗。2022年1月，国内完成IND申请，3月获默示许可，12月提补充申请，2023年4月再提补充申请，当前最高临床阶段为临床II期。

国内临床登记号CTR20230393，试验专业题目“HRS-7535片治疗二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病受试者的有效性和安全性的II期临床研究（多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计）”，试验目的为“评价治疗16周后，HRS-7535片相较于安慰剂治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病受试者中的有效性和安全性，包括HbA1c、空腹葡萄糖、体重等有效性指标的变化及不良事件、低血糖事件等安全性指标”。

HRS-7535/国内临床登记信息

►TTP-273 & HDM1002

TTP273，是华东医药于2017年12月引进美国vTvTherapeuticsLLC（简称“vTv公司”）的全球创新口服小分子GLP-1R激动剂，vTv公司独家许可华东医药于中国大陆、香港和澳门特别行政区、台湾地区、韩国、澳大利亚及东盟十国共16个国家和地区进行TTP273产品的开发、生产及商业化。当前该品种最高临床阶段为II期。

之后，华东医药将TTP273授予DaewonPharmaceuticalCo.,Ltd在韩国的独家开发、生产及商业化权益。公告称，Daewon将向华东医药支付150万美元首付款，以及最高可达3750万美元的开发、注册及销售里程碑付款，和约定比例的净销售额提成费。

另外，基于对TTP273该品种的开发经验，华东医药还有另一款自主研发的小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已于2023年2月递交中国IND申请，并于2023年4月完成美国IND申请递交。而基于研发规律，HDM1002品种具备临床更优的潜力极大。

TTP273 国内临床登记信息

►Lotiglipron &Danuglipron

Lotiglipron（PF-07081532）和Danuglipro（PF-06882961），这两个品种的开发公司均为辉瑞，辉瑞在传统小分子GLP-1RA药物的开发方面，投入较大。

Lotiglipron，2019年进入临床，早期临床数据显示Lotiglipron具备一定的血糖控制和减重疗效，且具备相对的安全性和耐受性。2022年在第58届EASD年会上公开了该品种同安慰剂对照的HbA1c变化数据。之后，相继进行了C-14和DDI方面的临床试验。2022年10月，一项针对糖尿病和肥胖的II期临床试验启动，临床试验数据披露，部分受试者发生转氨酶升高。

Danuglipron，2017年进入临床，当前最高临床阶段为临床II期。2020年第80届ADA年会公开数据证实其达到主要终点，安全耐受，而最常见的AEs是胃肠道反应。同安慰剂比较，HbA1c显著降低，且随剂量增加，体重显著降低。2021年1月，在中国申请IND，试验专业题目为“在中国成人2型糖尿病患者中评估PF-06882961的药代动力学、药效学、安全性和耐受性：一项为期8周的随机、双盲、申办方开放、安慰剂对照I期研究”。试验主要目的为“分析中国成人2型糖尿病受试者在第1天单剂口服给药后和后续多剂口服给药后PF-06882961的血浆PK特征。次要目的为“评价中国成人2型糖尿病受试者在第1天单剂口服给药后和后续多剂口服给药后PF-06882961的安全性和耐受性”。

Danuglipron 国内临床登记信息

小结与展望

口服小分子，尤其是非肽类的GLP-1RA的开发，不仅符合创新药研发规律，同时更符合当下的新药研发要求。当然，这类药物的开发存在一定的技术难度，且风险较高。礼来公司敢于III期头对头碰司美格鲁肽，相信其已经具备了一定的数据底气，以期夺取诺和诺德在GLP-1领域的市场份额。如若成功，不仅可塑造一个重磅炸弹品种，同时也将为我国该领域的新药审批做好铺垫，促进国内新药加速上市。这里值得思考的是，创新药品种差异化和临床价值的挖掘，需要越来越多的思考和深耕，才有可能满足当下大环境下的极为严苛的新药研发要求。

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参考资料：

1. 药智数据

2.https://www.novonordisk.com.cn/content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2023/2023032701.pdf

3.https://vip.yaozh.com/globaldrugs/analysis?targets=GLP-1R

4.https://clinicaltrials.gov/search?cond=NCT06045221

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

6.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

7.华东医药股份有限公司关于签署TTP273产品独家授权许可协议的公告.华东医药股份有限公司董事会2021年9月29日.

8.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

作者：咖啡与茶与药

主编：小宝