随波逐流难出头，差异才是ADC药物最佳攻略
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ADC是否能成为药企的现金奶牛?
”
文丨邵心怡
2023过半，ADC赛道的玩家们陆续公开半年业绩。
从研发获批进展到上市企业受资本市场热捧，再到高额交易，近期医药行业有关ADC的消息扎堆，再次让人们见识到了百亿赛道的热闹，以辉瑞、罗氏为领头羊，无数药企正前仆后继投入这场掘金之旅。
区别于小分子或生物药，ADC药物由靶向肿瘤细胞过度表达的表面受体的抗体、高活性的细胞毒素小分子和链接体3个部分组成，其化疗药的特殊性质意味着药物研究需要兼顾疗效精准度和脱靶毒性等，技术壁垒和专业要求都比较高。
作为广受关注的新兴肿瘤疗法，ADC的特殊之处就在于其泛癌种治疗的潜力（如靶向HER2的DS-8201），以及其兼具抗体特异性靶向作用和高效细胞毒性小分子药物的细胞杀伤力的独特组合，给予无数研发人员排列抗体、linker和小分子药物，破译不同开发路径的乐趣。
对企业而言，掘金之旅同样“钱途”无限。
据不完全统计，截至2023年8月国产创新药license-out的41个项目中，ADC药物就占据了10个席位，力图通过出海谋求更多商业化收益。
ADC能否成为药企的现金奶牛？其背后的研发逻辑由何决定？各家药企又该如何突出重围？掘金之旅的通关攻略或已浮出海面。
01
国内硝烟已起
面对ADC的巨大价值（预计到2030年全球市场规模达到689亿美元），全球药企正虎视眈眈渴望分一杯羹。
从2000年首款ADC药物Mylotarg获FDA批准上市至今，全球已有15个ADC药物获批上市，其中13款在美国上市，1款在中国上市以及1款在日本上市，分别对应11个靶点：CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TissueFactor和FRα。
据西南证券研报，国内共有170多个ADC药物在研，其中进入临床阶段的近60个。
广泛的适应症人群和泛癌种治疗的潜力使ADC成为当下最热赛道。
凡是创新药物，躲避不掉的话题或许是创新药国谈。
2022年医保谈判后，有3款ADC药物被纳入医保目录，分别是荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗（定价8.4万元），罗氏的恩美曲妥珠单抗（定价33万元）以及Seagen/武田的维布妥昔单抗（7202元），其中维布妥昔单抗降幅达到54%。
年初刚刚在国内获批用于治疗乳腺癌的药物注射用德曲妥珠单抗（DS-8201）也出现在了2023医保目录初审名单之中，作为全新一代靶向HER2的ADC药物，DS-8201目前在国内上市价格为8860元/支。此外，曾被拒之门外的奥加伊妥珠单抗以及遭到云顶新耀退回的吉利德ADC产品戈沙妥珠单抗也位列其中。
医保目录内的ADC之争，硝烟已起。
面对日益内卷的赛道和政策调整下的暗流涌动，出海似乎已成为入局玩家闯关的主流方法。然而从上市情况来看，实力仍是闯关成功的秘诀之一。
ADC开发初期，靶点、抗体、有效载荷、接头、偶联方式这些关键因素都会影响最终ADC成药的疗效和安全性。而靶点作为ADC药物主要识别肿瘤细胞和被内吞的主要媒介，对药品成药性和竞争格局的成败发挥着举足轻重的决定意义。
需要警惕的是，过分聚焦成熟靶点曾一度使ADC面临不亚于PD-1赛道同质化竞争的尴尬局面。
受到最先被验证成功靶点的影响，很长时间里无数后来者扎堆内卷HER2\PD-1。国金证券此前公布的一份研报显示，国内ADC在研药物有超过60个是靶向HER2，位居首位；7月以来不少药企公布的靶向TROP2药物的临床试验结果也不尽如人意，直接导致了股价下跌或研究暂停。
“模仿”终究不是长久之计，争先恐后投入这场结局未知游戏的同时，玩家们如何才能规避同质化的无效竞争、脱颖而出？
02
差异化成竞争关键
长期关注ADC领域的贝海生物副总经理张元曾向媒体表示，“ADC价格战打响是必然的。”面对同质化竞争日趋激烈和短期内难以收回的高研发投入，“企业应在基础科研上进行探索，做跟别人不一样的产品，才能突出重围。”
以2022年凭借药物联用和差异化适应症收获3.53亿美元销售额的图卡替尼为例，创新药拉开效果差距的关键之一正在于联合疗法，在HER2TKI领域亦然。
图卡替尼选择和HER2ADC药物T-DM1联合用于临床试验，使得肿瘤细胞表面的HER2表达增加，进而加强抗HER2单抗介导的ADDC效应，成功延长了图卡替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗组患者的无进展生存期，使脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低2/3，死亡风险降低52%。
此外，与大部分HER2药物不同，图卡替尼将适应症的选择侧重于脑转移乳腺癌，聚焦高达30%-50%可能会发生脑转移的乳腺癌患者，或有望探索新的治疗突破。
图卡替尼破围内卷，越来越多的企业也在积极探索新出路，差异化组合战略已成为大势所趋，这一点在我国蓝海市场体现的尤为明显。
公开资料显示，相比全球热门靶点，国内CD22、BCMA等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。
今年6月，我国药企百利天恒自主研发的first-in-class双靶点ADC药物BL-B01D1，首次在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发布首项人体I期临床研究，在EGFR阳性肺癌、EGFR野生型肺癌以及鼻咽癌中展现出较好的疗效。
此外，乐普生物亦在药物联用领域昂首阔步，现已完成ADC产品MRG003+普特利单抗联合治疗实体瘤的I期试验，且正在推进MRG002+普特利单抗联合治疗HER2表达实体瘤的I/II期临床试验中的患者入组。不出意外，MRG003在NPC（晚期鼻咽癌）IIa期、HNSCC（晚期头颈鳞癌）II期临床研究中观察到的数据，将在2023年ESMO大会上揭晓。
尚处在临床阶段的种子选手们，仍需提速研发进度、加码研发费用，为自己赢得更多潜在收益空间。
ADC代表国产创新药密集出海，向我们发出2023年是ADC之年的信号。人人拥抱新分子的潮流之下，ADC药物或有望引领下一个十年的新药浪潮。
作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法，ADC赛道的攻关策略不应再局限于已经认证的热门靶点或单一适应症；作为人为组合药物，ADC创新并无边界。开发新靶点，尝试ADC+PD-1的联合疗法以突破疗法局限及耐药问题，或者重点开发差异化适应症使实体瘤、血液瘤以外的更多患者收益，有望助力玩家们提高造血能力、在密集竞争中抢占先机。