退热镇痛药扑热息痛的传记故事——历史性的错误，百亿级的市场，谁来买单？
转自：药事纵横
引 言
解热镇痛药主要用于治疗常见而多发的感冒发烧疼痛等病症。现在全球70亿人口中患有感冒发烧疼痛的患者数量十分庞大，粗略估计每年约有100多亿人次。对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和水杨酸钠等解热镇痛药历史悠久，其中不乏在临床上应用了几十年甚至上百年的老药，这些药物早已被收载至美国、英国、日本、印度、欧洲和中国等多个国家或地区的药典中，甚至被纳入国家基本药物目录。
这些药物因疗效确切而深受广大医生和患者熟悉，并被包括笔者在内的很多家庭将其作为储备药品放入家庭药箱中。无论经济形势如何变化，全球几十亿人口对解热镇痛药的刚性需求仍长期稳定存在，而对乙酰氨基酚在解热镇痛药中却占据了半壁江山，一直以来被医护人员所推荐，甚至孕妇和小孩都可放心安全服用的非阿片类退热镇痛药。临床应用如此广泛而又被众人所熟知的对乙酰氨基酚，或许您对其安全性不会有任何疑虑？
然而，事实并非如此？！对乙酰氨基酚并非是经过系统科学研究和谨慎毒理学评价的结果[1]。近日笔者意外读了国外的一篇对乙酰氨基酚的发现史，至今心有余悸。身为医药人，研发制药的初衷是让患者受益。出于本心笔者写此文以分享给各位读者朋友。笔者看来，历史的错误不该让无辜的婴幼儿用一生的健康来买单。了解扑热息痛的发现史，或许会你对它有更深刻的了解，从而改变你以往对它的认知，希望为时不晚！
【为扑热息痛传记故事作序】
对乙酰氨基酚（扑热息痛）发现史的原作者K.B.、G.T.和B.R.分析了常用数据库中过去130年的出版物（技术文献以及社会报道）。对乙酰氨基酚的发现史始于一个错误(对蠕虫有效，药店拿错了药)，接着是一个错误的假设（对乙酰氨基酚比非那西汀更安全），随之历史的偶然，阿司匹林的禁令把对乙酰氨基酚推向了儿童用药，因为当时没有其他选择。期间数年，瑞士手表让科学家们首先搞清楚了第一代的副作用“流行病”(非那西汀肾病，药物引起的间质性肾炎)，多少人过早地死于这种药物流行病，果断放弃了非那西汀，而后对乙酰氨基酚被找到了，遗憾的是将毒性靶点从肾脏转移到了肝脏。
经研究，科学家们最终发现第二代问题，对乙酰氨基酚在体内可代谢为一种可导致急性肝功能衰竭（ALF）、肾脏损伤以及影响胎儿和新生儿发育的高毒性代谢物N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)[1]。这种高度反应活性的中间体NAPQI是在母体，很可能是在胎儿体内产生。它是已知肝毒性的罪魁祸首，也是第二代毒性新信号的来源。前列腺素的产生受阻和N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)的产生，可以解释越来越多的药物副作用。不能抑制NAPQI的产生，也不能避免其与大分子共价结合。因此，至今对乙酰氨基酚不应该进入市场[1]。将其作为非处方的镇痛退烧药使用更是不合理，也是危险的[1]。其临床应用引起ALF造成数百人死亡的事件不知您是否有所耳闻。
时代在进步！与昔日相比，我们已有一套比较完善的新药评价体系，这套体系可有效地指导新化合物的发现乃至上市。然而，对于过去那些偶然发现，未经科学评估就进入人类使用的“历史性”老药而言，现在看来很有可能会产生令人吃惊和危险的效果。
乙酰苯胺退热作用的发现源于药店
将其作为“萘”用于治疗伴有发烧的蠕虫感染
1884年，在斯特拉斯堡有一项重大发现。当时斯特拉斯堡的医疗诊所由著名的阿道夫·库斯摩尔教授领导。两位年轻助手，A.Cahn和P.Hepp，就如何治疗一位患有包括发烧和蠕虫感染在内的多种疾病的患者询问了库斯摩尔教授。库斯摩尔教授建议尝试萘，因萘曾被推荐为肠道防腐剂。两位年轻助手听从了医生的建议，但结果令人失望——该患者包括蠕虫在内的多种疾病仍未被治愈。然而，令他们吃惊的是，该患者在服用萘后很快就退烧了。两位医生想知道为什么以前没有人报道过“萘”的这种退热作用。就在他们在调查“萘”的来源时，他们得知药店给他们提供的是乙酰苯胺(图1)，并非是萘！这就是那个历史上颇具影响力的“给药”错误事件！
在经历药店给药错误事件之后，Cahn和Hepp在家兔和狗中测试乙酰苯胺，并从中观察到了乙酰苯胺具有可靠但持续时间较短的退热活性，但并均未观察到（急性，可见）毒性。于是这些年轻的医生们随后并大胆地在24例患者中测试乙酰苯胺(当然是在没有知情同意的情况下)。他们都很兴奋，因为患者都退烧了。结果证明，乙酰苯胺和安替比林一样有效，且大多数患者耐受性良好（安替比林已于两年前成功投放市场）。Cahn和Hepp观察到的唯一问题是一些患者的皮肤颜色发蓝。然而，该现象并未受到重视。热情转化为治疗行动。一家靠近斯特拉斯堡的小公司，Kalle为年轻的医生们生产了大量的乙酰苯胺，他们把这种药物分发给感兴趣的同事，乙酰苯胺就这样很快被广泛用于退热。
乙酰苯胺在人体中的广泛应用而使更多的“浅蓝色皮肤”浮于水面。后来的研究证实患者服用乙酰苯胺后出现的“浅蓝色皮肤”主要是由于乙酰苯胺中的苯胺所致（在合成乙酰苯胺时用到了苯胺），苯胺是已知的血液毒性物质，可引发高铁血红蛋白血症，而浅蓝色皮肤与高铁血红蛋白血症相关。于是，人们开始寻找更安全的化学衍生物，非那西汀应运而生。
非那西汀进入市场实属错误的假设
O.Hinsberg于1913合成了新化合物----非那西汀。他与来自Freiburg的药理学家a.Kast共同证明了这种新化合物具有乙酰苯胺的作用，但毒性较小。此外，由于拜耳和其他公司有大量的对硝基苯酚，它是生产邻联茴香胺（生产新合成型“苯胺染料”所需的化合物）的一种副产物，其生产成本很低。O.Hinsberg和A.Kast发现从对硝基苯酚中可以很容易地生产出非那西汀，并认为其比乙酰苯胺更有效更安全。然而，拜耳首席化学家A.Eichengrun则和Hinsberg的观点相反，声称深入的思考和系统合成化学的应用才导致非那西汀的发现。伯仲难分！Hinsberg和Duisberg，谁对非那西汀的发现贡献更大并不重要，重要的是非那西汀成为了一种非常成功的药物（图2）。颇具戏剧性的是，另外两种新合成的药物安替比林和阿司匹林也是意外的发现，在错误的假设下进入市场的。阿司匹林、安替比林和非那西汀都是在德国合成，并以吨级的数量分销于世界各地。
图2非那西汀之父(PicturesofO.Hinsbergcouldnotbefound,sources:Wikimedia)
对乙酰氨基酚诞生记
阿司匹林、安替比林和非那西汀可缓解疼痛和发烧，作用可靠、起效快、无明显危险。正如Tainter所描述的那样，它们增加了德国新兴制药工业在世界范围内的声誉。1884年LudwigKnorr在寻找奎宁的合成替代品时成功合成了安替比林，安替比林的成功合成标志着德国著名制药工业的开始，开启了德国在药物合成和化学领域长达四十年的主导地位。1896年Knorr和Stolz合成了一种与安替比林高度相关的且有效的化合物氨基比林(Pyramidon®)。至今，氨基比林仍是合成镇痛剂中最有效的，为赫希斯特（Hoechst）(现为安万特)的销售额添上了浓墨重彩的一笔，同样拜耳也从阿司匹林和非那西汀两种药物中获利。
拜耳和其他公司试图寻找更多的药物，以获得更好的疗效/更少的副作用，其中一个药物就是对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚一开始就被怀疑是非那西汀的代谢物。拜耳求助于斯特拉斯堡著名的药理学家J.vonMering(1893)(图2)。J.vonMering的观点是对乙酰氨基酚并不优于非那西汀。相反，他观察到对乙酰氨基酚保留了乙酰苯胺的一些副作用，即高铁血红蛋白血症。然而，这一观点后来被证明是一个错误，高铁血红蛋白血症的副作用可能是因杂质所致。
1946年，当美国科学家重新研究非那西汀的代谢时，情况发生了巨大变化。耶鲁大学的Lester和Greenberg以及Flinn，Brodie和Axelrod[2](Axelrod，1988)(图3)在纽约的研究表明，对乙酰氨基酚是非那西汀的主要（活性）代谢物，这一观点最初是由Hinsberg和Treupel(1894)[3]提出的。Brodie认为相对于非那西汀，对乙酰氨基酚是一种更安全、更有效的药物，因为非那西汀可以产生苯胺，而对乙酰氨基酚却不能(Flinn和Brodie，1948)[4]。然而，对乙酰氨基酚并不是代谢级联的终点，它以葡萄糖醛酸化物或硫酸盐的形式被排出体外，但部分对乙酰氨基酚被氧化成一种高度反应活性的化合物NAPQI(N-乙酰-对-苯醌亚胺)。然而，当时根据Axelrod小组积累的数据，对乙酰氨基酚可能是更好的药物，它不产生高铁血红蛋白，但保留了非那西汀的镇痛/解热的作用。遗憾的是，这一结论部分却是错误的。
图3J.AxelrodandB.B.Brodieinvestigatedthemetabolismofphenacetinandsuggestedthatparacetamolisthesaferdrug.(source:Wikipedia,TheAMINCO-BowmanSPF:Biographysection)
这些研究结果助力了对乙酰氨基酚的市场推广。值得一提的是，产生高铁血红蛋白的问题得到了纠正，但对乙酰氨基酚的肝毒性一直被忽视到1966。非那西汀代谢为对乙酰氨基酚的过程是非常缓慢的，使得大部分新出现的对乙酰氨基酚(图1)可以解毒成无害的葡萄糖醛酸盐或硫酸盐。非那西汀只产生少量毒性的活性NAPQI(图1)。对乙酰氨基酚的引入导致了学界对非那西汀毒性的重新评估。值得一提的是，瑞士的一项令人恐惧的观察暗示大量使用非那西汀可能会导致严重的肾脏问题[1]。
非那西汀，首个副作用导致流行性疾病的罪魁祸首，瑞士手表功不可没！
新合成的解热镇痛药阿司匹林、安替比林和乙酰苯胺可减轻疼痛和发烧，1887年非那西汀取代了乙酰苯胺，这些药物主导了20世纪前50年的药物市场。在大多数国家，它们是使用最广泛的处方药。它们都是在错误的假设下偶然被发现的。在美国、英国和澳大利亚，阿司匹林和其他水杨酸衍生物是标准的止痛剂。在欧洲大陆和亚洲部分地区，安替比林及其衍生物(氨基比林、安乃近)是主要的药物。当非那西汀的主要代谢物对乙酰氨基酚被引入市场时，很少有消费者转而使用这种新的化合物。
随着欧美经济形势的改善，消费品需求随之增加。在瑞士，传统手表行业获得了发展势头。新的机械表在时间受限(包工)的条件下组装，大部分是由妇女组装的。在组装了几个小时小巧精致的机械手表后，这项工作导致了头痛和疲惫。克服疼痛和疲劳的有效方法是休息一下，喝杯咖啡，吃一片涂满黄油的面包，并服用黄油状的“头痛药片”。颇具一提的则是由Hofmann-La罗氏公司生产的一种叫Saridon®品牌的药片，Saridon®含有咖啡因、非那西汀，异丙安替比林和巴比妥酸盐。
那个时代的瑞士，老年妇女们在一家不错的咖啡馆里喝咖啡已成为一种习俗，他们还在咖啡里加一些头痛药。这些以及其他非正常的用药习惯加速了头痛药在瑞士的使用。头痛药通常由三种成分组成：非那西汀(或安替比林，异丙安替比林)、阿司匹林和咖啡因。那个时代，无人担心这些药物会带来任何伤害，因为上述这些所有成分及其混和物都被认为是安全、有用且令人愉快的。然而，——这一观点后来被证明是一个重大的错误[1]。
图4H.U.Zollinger,S.MoeschlinandU.C.Dubachdiscoveredtheanalgesic-inducedkidneydamage(phenacetinkidney,Saridon®-kidney)
这是来自瑞士科学家们的丰功伟绩(图4)，他们观察到巴塞尔和附近地区人群间质性肾炎发病率的增加。他们描述了这种“疾病”的病理(很可能是慢性中毒)。这种病经常发生在年轻(30-50岁)的妇女(许多手表行业的工人)身上，她们最初患有轻度高血压，后来患上间质性肾炎，伴有皮肤色素沉着，并因心肌梗死和/或心脏不适而过早死亡。
Spuhler和Zollinger(1953)推测了环境的变化，包括巴比妥酸盐和抗生素的广泛使用(Spuhler和Zollinger,1953)[5]。此外，他们意识到，在大多数情况下，这种疾病始于头痛，起初是间歇性的，后来几乎是永久性的。今天，我们称之为“反跳性头痛”(Rapoport等，1996)[6]。很多患者患有这种类型的慢性头痛，并经常地服用头痛药(通常Saridon®)——没有明显缓解。
与许多文章不同的是，Spuhler和Zollinger(1953)在最初的论文中并没有怀疑使用镇痛药物与间质性肾炎之间存在因果关系，尽管他们的第一组44名患者中有三分之一经常服用镇痛药物。正是临床医生S.Moeschlin(图4)的功绩，他指出了“Saridon”滥用和肾衰竭之间的关系。就在他们发表后不久，世界范围内观察到间质性肾炎的增加，并假设了使用止痛药（主要是联合用药）和肾病（镇痛性肾病、非那西汀肾炎、Saridon®肾炎）之间存在联系（Narra，1980；Dubach等人，1991）[7]。
瑞士等多个国家的观察研究表明，非那西汀是导致间质性肾炎、高血压和死亡的主要原因。自上世纪50年代开始，对乙酰氨基酚取代了非那西汀。希望药物滥用的可能性降低，肾脏毒性消失。确实是有一些不祥的间质性肾炎减少了，这使得人们，一方面阻碍消费者滥用复方止痛药，另一方面让那些习惯性地服用这些化合物的人们不再服用并得到解毒。结果再次证明，经常联合服用镇痛药不仅失去了抗头痛活性，而且还诱发了头痛发作。最终，肾脏问题似乎得到了解决，对乙酰氨基酚可以作为一种安全有效的镇痛药物使用，甚至在孕妇和儿童中。遗憾的是，这种用药共识又错了。
对乙酰氨基酚并不会产生高铁血红蛋白(Prescott，1980)[8]，但结果是有肝毒性，由于它在肝脏和肾脏细胞中通过CYPP450代谢酶产生了反应活性很强的中间体(NAPQI，图1)，其优先在肝脏和肾脏中产生。每年都有数百例死亡病例和数千例医院转诊病例是由于自愿或意外造成的服药过量。
科学评价来得晚还是太晚?
随着非那西汀的禁用，对乙酰氨基酚的市场份额不断上升。市场声称对乙酰氨基酚不像阿司匹林那样具有副作用，这种说法很有说服力。近年来，非甾体抗炎药(NSAIDs)被引入，引起胃肠道（GI）毒性、肾脏损伤、出血、哮喘样反应和心血管问题，包括高血压、心肌梗死和长期服用高剂量抗炎药的心脏功能受损。因此，它们在低镇痛剂量下比对乙酰氨基酚更难以接受。认定对乙酰氨基酚的耐受性较好，促进了对乙酰氨基酚的销售和使用。此外，由于对乙酰氨基酚解热但没有明显的急性副作用，因此在没有流行病学证据的情况下，安全性声明被广泛接受。临床报告阴性是罕见的，严重的事件被宣布为过量的结果。
对乙酰氨基酚是孕妇、新生儿以及患有骨性关节炎(OA)等老年和体弱患者的推荐药物。安乃近是对乙酰氨基酚的一种替代品，被证明会引起罕见的粒细胞缺乏症，因此在许多国家被禁止使用。相反，阿司匹林可能导致雷氏综合征，导致世界范围内停止儿童使用阿司匹林。令人遗憾的是，阿司匹林的禁令开启了对乙酰氨基酚在儿童中广泛使用，这可能导致哮喘、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)和儿童发育迟缓等全球性流行病。
代谢产生NAPQI的对乙酰氨基酚是世界上应用最广泛的镇痛药，但也是包括美国、英国和北欧国家在内的工业化国家发生ALF的主要原因。在欧洲共同体，这似乎是ALF要求肝移植的主要原因。更有甚者，无过量对乙酰氨基酚暴露的ALF移植率是所有非甾体抗炎药合用组的两倍以上。另外，97%的病例涉及对乙酰氨基酚，该类移植是由于药物使用所致。
正常的解毒机制，即葡糖醛酸化和硫酸盐化(图1)，允许部分对乙酰氨基酚通过CYPP450系统转化为反应性的NAPQI。NAPQI可与巯基反应，如谷胱甘肽(GSH)。谷胱甘肽结合通常被认为是一种解毒机制。给药N-乙酰半胱氨酸(NAC)可恢复GSH水平并保护肝脏免受损害，然而消耗GSH的药物可增强对乙酰氨基酚的肝毒性(Mitchell等，1973)。
相反，NAPQI形成的蛋白加合物是对乙酰氨基酚毒性的机制。NAPQI可能导致营养不良者或酗酒者标准剂量的急性肝衰竭和死亡，甚至健康的年轻志愿者摄入标准剂量的对乙酰氨基酚也显示出转氨酶的释放增加——这是肝脏毒性的一个迹象。这种肝毒性并未在非那西汀中发现。事实上，一些研究人员想知道，把非那西汀从人类使用中去除，“是不是杀错了猪”。
对乙酰氨基酚过量也会引起肾毒性。对乙酰氨基酚-谷胱甘肽结合的代谢物与肾毒性密切相关。对乙酰氨基酚-半胱氨酸结合物加重了对乙酰氨基酚引起的肾损伤。最近的实验结果为低剂量无毒的对乙酰氨基酚在鼠肺中产生的NAPQI信号作用提供了证据。NAPQI激活初级感觉神经元表达的瞬时受体电位ankyrin-1(TRPA1)，刺激促炎神经肽的释放。对乙酰氨基酚诱导鼠肺神经源性炎症。对乙酰氨基酚处理过的trpa1缺失的小鼠没有这种效应。因此，在一些流行病学研究中，NAPQI也可能作为一种信号分子，参与对乙酰氨基酚的哮喘诱导作用。
对乙酰氨基酚是快速消除的。这使得很难证明患有急性肝衰的患者摄入了对乙酰氨基酚。当几个研究小组发现对乙酰氨基酚与不同蛋白质中的半胱氨酸分子共价结合时，这种情况发生了改变。这些对乙酰氨基酚/蛋白质加合物在体内可以停留几天。它们可以用色谱技术检测。因此，证明对乙酰氨基酚导致急性肝损伤的证据变得更加容易(James等，2006；McGill，2013)。
然而，这项技术用于健康患者的结果表明，即使在正常剂量下，也会产生对乙酰氨基酚加合物，而这反过来又需要产生NAPQI，而与谷胱甘肽结合显然不能完全解毒。对乙酰氨基酚的加合物可以推测摄入对乙酰氨基酚对其他原因不明的肝损伤的贡献。
事实上，可以证明儿童(James等，2006)和成人(Heard等，2011；Khandelwal等，2011)[9]不明原因的中毒，对乙酰氨基酚可能发挥了重要作用，甚至在入院后几天就发现了蛋白加合物。此外，这些蛋白/对乙酰氨基酚加合物可能在胚胎和新生儿中产生，因为胎儿中必要的酶是活跃的，而对乙酰氨基酚可以自由地穿过胎盘屏障(Rollins等，1979；拜尔等，1982；Heard等，2011)[10]。当在大量流行病学资料和实验结果中看到怀孕期间暴露于对乙酰氨基酚(和NAPQI)的儿童存在长期的问题，这些观察结果就显得尤为重要。
孕妇和新生儿真的可安全使用扑热息痛?
扑热息痛已经失去了良好耐受性和对孕妇和新生儿无害的魅力。对数据库进行大量的分析和病例对照研究表明，母亲在怀孕期间使用扑热息痛可能会增加儿童哮喘发病率(McBride，2011)[11]。在一项前瞻性研究中，布洛芬与扑热息痛进行了头对头的研究，与扑热息痛相比，布洛芬与哮喘发病率的增加无关(Lesko等，2002)[12]。此外，对斯堪的纳维亚和其他国家的大型数据库的调查表明，怀孕期间使用了扑热息痛可能：
(1)损害男性生育能力(Jensen等，2010；Snijder等，2012)，
(2)阻碍心理发育(Brandlistuen等，2013)，
(3)增加后期ADHD的发病率(Liew等，2014)。
这些观察结果必须作为危险的信号：孕期使用扑热息痛似乎会干扰新生儿的正常发育。与同一母亲的兄弟姐妹们相比，她们在3岁时的生理和心理能力较差，这些兄弟姐妹在母亲的孕期未接触过扑热息痛或接触了布洛芬(Brandlistuen等，2013)[13]。此外，初步证据表明，与未接触过该药的男婴相比，孕期服用扑热息痛母亲所生的男婴更容易患隐睾症(Jensen等，2010)。
令人不可思议的是，儿童发育和健康的损害可能是由于一种简单的药物，扑热息痛。扑热息痛已经被大规模地消费了几十年。为什么这些公认（推定）的问题直到最近几年才在“新的诊断工具和庞大的数据库”的帮助下被发现？乍一看，人们可能会想，这些问题是不是“被创造出来”，以便“痛击扑热息痛”。
几十年来，对乙酰氨基酚是唯一推荐的用于孕期和哺乳期的退热镇痛药。由于缺乏替代方法，很难发现发病率的增加，特别是因为所有的影响可能发生在未经治疗的儿童身上，这种情况也比较少见。遗憾的是，人们仍然认为扑热息痛是有效和安全的。因为它没有经过彻底的毒理学调查就取得了这一临床和市场地位。它的地位是基于普遍的信念，而不是科学数据。幸运的是，美国食品和药物管理局(FDA)正试图通过越来越多的警告来改善这种情况，减少推荐剂量，并至少取消对儿童的镇痛组合药[1]。
未来的扑热息痛
到目前为止，人们一直认为扑热息痛是一种较弱但无害的止痛剂，廉价、风险小。因为最近的流行病学研究结果表明，这种描述和定义站不住脚了(Roberts等，1991)[14]。另外，从市场上取消扑热息痛将剥夺许多患者疼痛缓解的诉求是不能接受的，因为毒性更小的COX抑制剂(Doherty等，2011)[15]——双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生在大多数情况下可以取代。然而，一些医生担心，扑热息痛的“温缓”副作用可能会被用来替代现代非甾体抗炎药的严重副作用。但在OA患者的前瞻性群组研究中，情况并非如此(Doherty等，2011)[15]。事实上，布洛芬比单独使用扑热息痛更有效，毒性更小。
扑热息痛绝对不是无害的。它是唯一一种过量服用会导致死亡的非处方(OTC)药物(非甾体抗炎药不会出现这种情况)[1]。甚至认为它比它的母体物质非那西汀更安全的论点也从未被证明过，并且少量的有毒代谢物NAPQI的产生是不可避免的。
苯胺类镇痛药有未来吗?
苯胺衍生物在疼痛治疗中使用了130年，我们不得不面对的事实是，这些化合物除了治疗效果小之外，还具有很高的毒性。所有试图通过减少剂量来减小毒性，用一个苯胺衍生到另一个，或者最后，添加一个解毒的活性成分(如，NAC)，还是没有产生一个令人满意的安全的药物：降低病人剂量会导致患者治疗不满意，并增加了联用其他镇痛药的过剂量风险(与最近FDA的推荐剂量比较)[1]。用扑热息痛代替非那西汀已经把药物毒性的靶点从肾脏转移到了肝脏，正如我们最近了解到的，转移到了胰腺(Cavanaugh和Naut，2014)[16]。而添加乙酰半胱氨酸会带来额外的风险(Bateman，2009年)[17]。
看扑热息痛的传记，“历史上的”药物很有可能会产生令人吃惊和危险的效果。但历史的错误，百亿级的市场，谁来买单？随着时代和科学的进步，解热镇痛药物的品规也丰富多样了，至少建议扑热息痛（对乙酰氨基酚）不要再用于婴幼儿和孕妇了，相信历史人文都是在不断进步的，药物的研发和制造也秉持科学受益于患者服务，正如默克创始人GeorgeW.的叮嘱：我们应当铭记药物是用来治病救人的，应当永志不忘，不是为了追逐利润而研制药物，利润会随之而来，并且只要铭记这一点，利润就会如约而至。
参考文献
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[17]Bateman,D.N.,Dear,J.Medicine,poison,andmysticpotion:apersonalperspectiveonparacetamol.LouisRochelecture,Stockholm,2009.
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