影响接种乙肝疫苗后抗-HBs长期存在的因素，都有哪些？接种者或可受益于“早期接种-后期增强”策略
转自：药时空
病毒性肝炎是最具危害的传染病之一，约78%的原发性肝癌与病毒性肝炎有关。HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据WHO报道,全球约有2.57亿慢性HBV感染者,非洲地区和西太平洋地区占68%。全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcinoma)死亡分别占52%和38%，2.96亿人进展为慢性乙型肝炎病，每年有150万新发感染者。东南亚和西太平洋地区一般人群的HBSAg流行率分别为2%(3900万例)和6.2%(1.15亿例)。
亚洲HBVT地方性流行程度各不相同，多数亚洲地区为中至高流行区，少数为低流行区。在欧洲，过去几十年中观察到急性感染比率呈下降趋势，这一成果主要归功于广泛实施免疫接种。以意大利为例，急性乙肝病例的发病率从1990年的每10万人5例下降到10年后的每10万人2例。2021年，仅报告了89例新病例，发病率为0.18/10万居民。
自20世纪80年代以来，人们已经研发出了安全高效的乙肝疫苗。1992年，世界卫生组织建议将乙肝疫苗接种纳入所有全国性免疫计划，然而，接种疫苗后免疫的长期持久性以及最终是否需要加强剂量仍存在争议，因为这方面的证据收集仍在进行中。
评估乙肝疫苗的免疫持久性时需要考虑几个变量，其中明确定义“持久性”是关键。在低地方性流行国家，首次接种年龄、性别和接种间隔时间可能对长期保护产生潜在影响。乙肝疫苗接种后的长期免疫效果仍存在争议。在评估免疫持久性时，需要考虑多个变量，并明确哪些变量对评估至关重要。NPJVaccines期刊近期发表的一篇研究，评估了首次接种乙肝疫苗后10-20年的保护情况，并探究首次接种的年龄、性别以及两次接种之间的时间对长期保护的影响。
doi:10.1038/s41541-022-00596-5.
研究方法
这项研究是一项回溯性队列研究，招募了意大利帕多瓦大学医学院的学生和住院医生。研究收集了2004年1月至2020年12月期间参与者的年龄、性别、接种疫苗的日期以及血样数据。研究考虑的纳入标准包括出生于意大利、母亲为乙肝表面抗原阴性、接受了三剂计划的乙肝疫苗接种，年龄为18至25岁，首次接种年龄为2至12个月或10.5至12.5岁。
实验室检测：使用了化学发光免疫分析法检测抗乙肝表面抗原的滴度。负值截止值设置为3IU/L，<3IU/L的值被处理为3IU/L。抗体滴度高于10IU/L被视为保护性的。
统计分析：使用了描述性分析和Logistic回归分析。分析结果显示了不同变量对长期保护的影响。统计分析采用了IBMSPSSVersion28。由于数据是在健康监测期间收集的，不需要伦理委员会的评估。数据的收集遵循《赫尔辛基宣言》的原则和现行的国家立法。
该研究回顾了意大利帕多瓦大学医学院的学生和住院医生的乙肝疫苗接种情况，并使用化学发光免疫分析法检测抗体滴度。统计分析显示了不同变量对长期保护的影响。研究的结果对于乙肝疫苗接种策略的制定具有重要意义。
研究结果
描述性发现
共有9459名参与者参与了这项研究。队列1包括5485名参与者，其中64%是女性，而队列2包括3974名参与者，其中69%是女性。在1990年5月至2003年8月期间，他们都接种了三剂疫苗。队列1的随访时间为19.35个月，队列2的随访时间为9.54年。所有参与者均未检测出HBcAb或HBsAg阳性。
表1报告了两个研究队列的详细情况。
表1.研究人群特征
对于在婴儿期接种疫苗的参与者(队列1)，GMT从11IU/L(生命第一个三个月的第一剂接种)增加到68IU/L(第四个三个月)。
如表2和图1所示，滴度低于10IU/L的个体比例在出生后第一到第二个月期间保持稳定(51%)，在第三个月(28%)和第四个月(18%)大幅下降。截至队列2，GMT在94到178IU/L之间；滴度低于10IU/L的参与者的比例在6%到14%之间。
表2.接种第一针疫苗时，长期抗-HBs滴度和10IU/L以下人群的比例
第一针和第三针延迟接种对抗体持久性的影响
Logistic回归分析结果显示，第1次接种延迟1个月和第3次接种延迟1个月分别与滴度低于10IU/L的−16%(AOR：0.84；95%CI：0.78~0.91)和−11%(AOR：0.89；95%CI：0.85~0.94)相关(表3)。
表3.Logistic回归分析
研究变量对抗体滴度低于10IU/L的风险的影响。
研究未观察到到与性有关的HBV感染。不过，在队列2中，女性与滴度低于阈值的风险降低相关(AOR：0.66；95%CI：0.54-0.81)，而与所调查的其他变量没有相关性。考虑到第二次接种和第三次接种之间的时间间隔，GMT显示队列显著增加，根据争论的时间跨度的延长(表4和图2)，从8上升到14IU/L。
表4.第二针和第三针之间的长期抗-HBs滴度和10IU/L以下的个体比例
图2.按队列1中第二次和第三次接种之间的时间间隔(月)划分的长期抗-HBs滴度(方框图，左侧y轴)和低于10IU/L的个人比例(黑线，右侧y轴)
滴度<10IU/L的个体比例从第二次接种后5.5-6个月接受第三次接种的56%逐渐下降到40%(第二次和第三次接种之间的9-9.5个月)。在队列2中，GMT基本保持稳定在100IU/L左右，而<10IU/L的参与者的百分比略有增加，从11%增加到16%(图3)。
图3.长期抗-HBs滴度(方框图，左y轴)和低于10IU/L的个人比例(黑线，右y轴)，按队列2中第二次和第三次接种之间的时间间隔(月)列出
讨论与分析
研究团队进行了一项回溯性队列研究，时间跨度为2004年1月至2020年12月。研究将抗体滴度超过10IU/L定义为保护性免疫，采用几何平均滴度（GMT）进行计算，并利用Logistic回归分析评估上述变量对长期保护的影响。研究对象共有9459名参与者。
在妊娠期接种者中，GMT从妊娠初期的11IU/L逐渐上升到第4孕期的68IU/L，而抗体滴度低于10IU/L的比例在妊娠1~中期保持稳定（51%），在第3孕期（28%）和第4孕期（18%）显著下降。第一次和第三次接种延迟一个月与免疫后20年滴度低于10IU/L的风险相关，分别为-16%（AOR：0.84；95%CI：0.78~0.91）和-11%（AOR：0.89；95%CI：0.85~0.94）。相比之下，类似的变化对青春期接种疫苗的影响较小。在第三个月开始接种疫苗在免疫原性和尽早保护婴儿之间需要做出权衡。考虑到对乙肝表面抗原（HBs）的长期持久性影响，可以选择在出生第一年稍微推迟接种疫苗。
年龄
该研究发现，在青春期接种疫苗的人中，保护性抗体水平较低。同时，通过解剖接种疫苗时的实际年龄，研究团队发现婴儿或青少年接种疫苗的时间存在偏差。这些发现对于疫苗诱导免疫的理解具有重要意义。
研究团队的调查强调，青少年延迟疫苗接种并未显示出实质性的效果，而在出生第一年的儿童中却有显著影响。在第三个三个月，疫苗接种后的抗体滴度（GMT）增加了大约三倍，在第四个三个月甚至增加了六倍。利用Logistic回归分析发现，出生第一年内每一个月的延迟与初次接种后约20年抗-HBs滴度低于10IU/L的水平降低16%相关。
研究还发现，完全成熟的抗体反应所需的时间较长，低抗体水平的现象已在接种麻疹疫苗的一项实验中得到观察，相比于接种时间超过12个月的婴儿，9-11个月接种疫苗的婴儿抗体水平较低。另一方面，6个月前的免疫反应显示出较低的免疫原性，这种现象似乎部分归因于“母源抗体”的存在。然而，最新的证据表明，特定的记忆B细胞受年龄影响更大，因此血浆中的免疫球蛋白水平可能无法准确反映B细胞储存的实际状态。
儿童免疫系统的特点主要表现为T细胞功能受损，B细胞和T细胞之间的相互作用减少，免疫球蛋白种类减少，抗体反应亲和力较低。婴儿的免疫反应主要依赖于IgM，这是由于T细胞辅助活动有限，导致同位素变异缺陷的迹象。为了使早期的B细胞能够从T细胞获得足够的刺激，从而从IgM合成转变为免疫球蛋白合成，通常需要进行重复的疫苗接种。
接种间隔
根据Logistic回归分析结果，研究发现第一次接种年龄、第二次和第三次接种间的时间延长与婴儿滴度<10IU/L的低风险存在相关性，尤其是每月减少11%。而第一次和第二次接种间的时间则与低风险无关。这一发现为研究团队提供了可靠的证据。这一现象可能是由于年龄较大的婴儿免疫系统更加成熟，同时在较长时间间隔内免疫记忆也得到了成熟，类似于儿童和成人接种脊髓灰质炎、乙肝和甲型肝炎疫苗的情况。
乙肝疫苗接种的时间间隔与抗体滴度有关。在委内瑞拉对Yucpa印第安人的研究中发现，第一次接种后7个月或更长时间接受第三次接种的人的抗体滴度比标准三次接种的人高两倍。但如果第三次接种提前一个月或更长时间进行，应答率会降低30%。另一项荟萃分析显示，间隔时间小于6个月的抗体持久性较低，而间隔时间大于8个月则抗体滴度逐渐增加。因此，第一次接种的早期时间和最后一剂中，保持足够的接种间隔都对乙肝疫苗的效果有长远影响。
性别
根据两个队列的多变量分析结果显示，女性滴度低于10IU/L的风险较低，但仅限于青少年。相关文献普遍认同这一观点，尽管在某些情况下观察到与性别相关的差异与患者接种疫苗队列无关。这可能是由于性激素对免疫系统的不同影响所致。
事实上，雌激素在适应性免疫中扮演重要角色，通过增强体液反应、促进B细胞分化和免疫球蛋白的产生。相反，睾酮抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白G和免疫球蛋白M，并减少单核细胞合成IL-6。
近年来，意大利地区乙肝病毒的流行情况发生了变化，感染标志物的发病率和流行率有所下降。这是由于社会经济条件的改善和干预措施的实施，如促进个人免疫和预防措施、使用一次性医疗设备、对孕妇进行乙肝表面抗原筛查等。意大利国家监测系统(SEIEVA)的建立对于及早查明感染病例和采取控制措施至关重要。在2021年，意大利报告了89例乙肝病例，发病率为0.18/100,000。受影响最大的年龄组是35-54岁，最频繁的暴露途径是美容治疗和穿孔纹身。医院内传播和同居者接触也存在一定风险。
这项研究有一定局限性，因为缺乏关于初次免疫时接种的疫苗类型的数据。研究中的参与者都可能接种了全程重组乙肝疫苗，但无法评估疫苗接种延迟的原因。研究团队也没有收集可能对乙肝疫苗免疫原性产生不利影响的其他因素和行为的数据。
疫苗接种的年龄选择受多种因素影响，包括母亲传递的抗体干扰、疾病或并发症风险最高的年龄以及不同年龄对疫苗反应的能力。对于婴儿来说，早期接种可以尽早保护他们，但稍后接种可以提高免疫效果。对于乙肝疫苗，可能会考虑稍微推迟在出生第一年内接种，以确保长期持久性。对于青春期的疫苗接种，类似的变化不会以同样的方式影响。这项研究为未来的公共卫生决策提供了基础，但仍需要进行成本效益的评估研究。
参考文献
[1]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华传染病杂志,2019,37(12):711-736.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.12.003
[2]FonzoM,BertoncelloC,TrevisanA.Factorsinfluencinglong-termpersistenceofanti-HBsafterhepatitisBvaccination.NPJVaccines.2022Dec26;7(1):173.doi:10.1038/s41541-022-00596-5.PMID:36572682;PMCID:PMC9792585.