联用活菌药物，肿瘤免疫治疗新打法？ | 行业观察

转自：研发客

如何在竞争激烈的肿瘤免疫领域赢得一席之地，可能是活菌药物未来一大看点。

2022年底，FDA批准首款粪便微生物组疗法——辉凌制药的Rebyota用于预防成人艰难梭菌感染复发。在这之前，SeresTherapeutics针对同一适应症的粪便微生物疗法SER-109上市申请也被FDA受理，并获得优先审评资格。

粪菌移植（FMT）是活菌药物开发中一个重要策略，作为医疗技术在医院中应用，是肠道菌群研究与开发最早探索的方向。如今，活菌药物领域在发展与扩张，无论是FMT还是另一重要路径——单菌株/配方菌产品，对适用疾病的探索跳出了菌群失衡、感染，已将触角延伸到免疫、中枢神经系统疾病（CNS）和代谢疾病。

其中，与PD-1/L1抗体联用治疗肿瘤显然是一大热门，近年来陆续有公司发布积极临床数据，成为进展较快的方向。如何在竞争激烈的肿瘤免疫赢得一席之地可能是活菌药物未来一大看点。活菌成药面对的质控与安全性等挑战，将成为路径走通的关键。

粪菌成药得通几关？

Rebyota与SER-109均是源自粪菌的全菌类产品。即利用一些工艺和设备，将健康供体捐献粪便中的完整菌群与粪便残渣、病原体分离，开发成药物制剂。

而最早作为医疗技术开发的FMT向药物层面发展，已经在全球范围内成为一大趋势。但这个过程面临的挑战、要通的关并不少。

“粪菌移植本身的制剂工艺和质量标准，是它从治疗技术走向药物制剂一项很大的挑战。和传统药物最大的区别在于主要成分是活的细菌，所以在生产的过程中，我们要尽量去保留它全部的活菌。这要求从最早期样本的采集到运输、制备、存储方方面面都需有非常严格的规范。”未知君联合创始人、微生态医疗事业部负责人郝义告诉研发客。

标准化和规模化则是慕恩生物创始人、CEO蒋先芝最关注的点。

他表示FMT类产品有供体依赖。一个供体捐献的粪便有限，需要不同供体保证产量，而不同供体菌群的结构组成可能有很大的差异，导致功能和药效上的差别。即使同一个供体，处于不同阶段、摄入不同食物，粪便的菌群结构也会有比较大的差异，所以质控和CMC是第一个难点。

拓展阅读

安全性风险是另一个较受关注的挑战。2019年，美国发生了一起院内粪菌移植导致受试者死亡的事件，因为引入菌群中有多重耐药菌，移植到受体后，在其免疫不健全的状态下，发生严重的感染反应。

据郝义观察，全球范围已经至少开展十几万例FMT治疗，表现出了非常好的安全性，但是并不能保证完全没有风险。尤其是免疫力较低下的人群，潜在的传染性病原体（如新冠病毒、猴痘病毒等）会影响临床应用中的安全性。

知识产权和长期保存也是成药挑战的一部分。蒋先芝表示FMT类制剂专利保护很难，只能保护工艺、保护供体的筛选方法。郝义谈到了长期保存问题，目前FMT制剂需要在-80度的低温环境下保存，一定程度上限制了其规模化的使用。已经有很多公司在尝试开发-20度、-4度甚至常温保存的新一代肠菌制剂工艺。

作为活菌药物领域另一重要路径的单菌株/配方菌，在优势与挑战层面恰与FMT形成鲜明对照。

单菌株/配方菌是从不同来源（主力依然是肠道菌群）中分离出单个或一些关键菌株，在体外进行培养，其中，配方菌会将不同菌株培养后再复配在一起，复配的菌株种类可从几个到几十个。

从开发路径来看，单菌株/配方菌不依赖供体，在FMT基础上走向更标准化的药物开发。这一策略同样受到不少活菌公司的青睐，一些公司同时开发FMT和单菌株/配方菌产品管线，达成不同层面的优势互补。

蒋先芝表示，单菌株/配方菌全球监管路径与机制相对明确，具备发酵、制剂、质控等CMC生产开发与管控标准，但仍旧要解决许多前沿的问题。如明确的药物作用机制、人体起效生物标志物、以及不同生产工艺、递送系统和药效剂量关系等。

因此，不像FMT可以快速推动到人体，获得疗效的验证，单菌株/配方菌药物发现与开发的周期更长。然而，从专利角度看，单菌株/配方菌具备有更高的专利壁垒，可以对菌种和适应症进行专利家族保护。

上面谈到的挑战更多来自技术层面。在对领域发展同样起到重要影响的政策监管层面，考虑到活菌药物与传统药物之间存在的差异，挑战同样也存在。

郝义表示，活菌药物比较难开展药物代谢和药效动力学等方面的研究，这一特点让其与传统药物的审批非常不一样，这又是非常新的方向，监管层面对它的理解也需要逐渐深入。

以FMT制剂为例，全球来看，不同国家监管思路并不一致，美国视其为一种生物制品进行监管，有的国家认为它更类似于组织或者器官移植的技术，在逻辑上也用类似于人体组织库的方式对FMT菌群库进行管理。目前，国内没有出台过针对FMT制剂的明确政策法规，更多将FMT定义成医疗技术进行管理。

2016年，美国明确活菌生物药（LiveBiotherapeuticProducts）的法规路径，具备人体治疗效果的微生物组产品按照药物监管。在蒋先芝看来，FMT对监管和CMC挑战更大，FDA批准首个FMT药物，后续这类药物的审批路径可能会更通畅。也预示未来活菌生物药从产业化进入到商业化的关键时期。

除此之外，两位专家都谈到了跨国审批可能存在的风险。未知君有3款产品在美国FDA进行申报，郝义告诉我们，由于FMT类产品涉及到人体遗传资源，这类药物被限制跨境运输，当下对于FMT类产品采用的还是本土化的生产方式。比如说在各个国家会建立肠菌基因库，在当地招募健康供体，然后在当地按照GMP的标准进行生产。

加入肿瘤免疫联合竞争

目前，进度比较快的几款FMT药物针对的都是艰难梭菌感染复发。

FMT以生态疗法解决微生态失衡的问题，因机制清晰、有明确的治疗效果，所以很多相关公司多选择艰难梭菌感染以及以此为代表的消化道疾病切入。但活菌药物应用的方向并不局限于此，多样拓展的趋势近几年尤为明显。

据蒋先芝介绍，免疫相关疾病是最重要延展方向之一，包括自身免疫病、克罗恩病以及肿瘤免疫等。另一进度较快、占比较大的是代谢性疾病，这部分可以延展到保健品。CNS热度也较高，已经开展了针对抑郁症、自闭症、帕金森综合征和阿尔茨海默症的研究，但是目前还处于较早期的药物开发阶段，甚至在学术研究阶段。另外还有针对胃肠道感染、阴道炎等感染性疾病的研究。

实际上，肿瘤免疫是活菌药物中进展较快的方向，药物开发和基础研究都有许多进展和报道。未知君的研究显示，全球微生态药物管线分布中，肿瘤已经成为仅次于消化道疾病的第二大领域。