MIT揭示“蛋白质流动性障碍”是治疗慢性病的新靶点

慢性疾病，如2型糖尿病和炎症性疾病，已对人类健康造成了极大的影响。这些疾病不仅是全球疾病负担和死亡的主要原因，而且带来了沉重的身体和经济负担，其患病人数还在持续增长。

治疗慢性病一直面临巨大挑战，因为这些疾病的病因并非单一因素。例如，单纯通过靶向某个基因突变来治愈这些疾病一直被认为是不可能的。然而，MIT生物学教授、怀特海德生物医学研究所成员RichardYoung及其团队在Cell上发表的最新研究表明，许多慢性病可能有一个共同的病因，这个因素可能是导致疾病功能障碍的根本原因：蛋白质流动性下降。

这一发现表明，在慢性病的状态下，细胞中约一半的活跃蛋白质运动速度减慢，从而导致蛋白质功能受损。蛋白质的流动性可能是慢性疾病导致细胞功能衰退的关键因素，因此，蛋白质流动性成为了一个极具前景的治疗靶点。

在这篇论文中，RichardYoung及其研究团队成员，包括MIT博士后AlessandraDall’Agnese、研究生ShannonMoreno和MingZheng、研究科学家TongIhnLee，阐述了这一共同的流动性缺陷——他们将其称为“蛋白质嗜睡症”（proteolethargy）。他们解释了这一缺陷的成因及其如何引起细胞功能失调，并提出了一种新的治疗慢性病的假设。

Dall’Agnese表示：“我对这项研究可能给患者带来的影响感到非常兴奋。我的期望是，这项研究能催生一种新的药物类别，通过恢复蛋白质流动性，帮助许多不同类型的慢性病患者，这些疾病可能具有相同的机制。”

TongIhnLee则表示：“这项研究是一次跨学科的合作，汇集了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家以及医学科学家。将不同领域的专业知识结合起来，是Young实验室的优势。从多个角度研究问题，帮助我们更深入地理解这一机制的运作，并改变我们对慢性病病理的认知。”

细胞中的通勤延误导致工作停滞

蛋白质在细胞内的缓慢流动如何引发广泛而显著的细胞功能障碍？Dall’Agnese解释道，每个细胞就像一个微型城市，而蛋白质则是维持城市正常运转的工人。蛋白质需要在细胞内复杂拥挤的“交通”中通勤，从它们被合成的地方到达执行工作的地点。蛋白质的通勤速度越快，它们完成的任务就越多。现在，想象一下一个城市的所有道路都开始出现交通堵塞：商店无法按时开门，货物运输受到延误，会议被推迟，城市的各项运作都变得迟缓。

在蛋白质流动性降低的细胞中，运作的迟缓遵循了类似的模式。通常情况下，大多数蛋白质会在细胞内快速穿梭，与其他分子碰撞，直到找到它们需要互动的目标分子。蛋白质移动得越慢，它们接触到其他分子的机会就越少，完成任务的效率也就越低。RichardYoung和他的团队发现，蛋白质的减速会严重影响其发挥功能。当大量蛋白质无法按时完成工作时，细胞就会出现各种问题，这也是慢性病中细胞功能障碍的根本表现。

蛋白质流动性问题与慢性病的关联

RichardYoung及其团队最初怀疑，慢性病患者的细胞可能存在蛋白质流动性问题，这一猜测源自他们观察到胰岛素受体行为的变化。胰岛素受体是一种信号蛋白，能够感知胰岛素的存在，并促使细胞从血液中摄取糖分。在糖尿病患者中，细胞对胰岛素的反应减弱——这种状态被称为胰岛素抵抗——导致血液中糖分过多停留。RichardYoung和同事在2022年NatureCommunication上发表的研究报告中提到，胰岛素受体的流动性可能与糖尿病的发生相关。

考虑到糖尿病中许多细胞功能发生了变化，研究人员推测，蛋白质流动性改变可能会影响细胞中多个蛋白质的行为。为了验证这一假设，他们研究了几种参与广泛细胞功能的蛋白质，包括MED1（与基因表达相关）、HP1α（与基因沉默相关）、FIB1（参与核糖体合成）和SRSF2（参与信使RNA剪接）。他们利用单分子追踪技术和其他方法，检测了这些蛋白质在健康细胞和病变细胞中的流动情况。研究发现，除了一个蛋白质外，所有蛋白质在病变细胞中的流动性减少了约20%至35%。

MingZheng表示：“我很兴奋能够将物理学的洞察和方法，通常用于理解正常细胞中的单分子过程（如基因转录），应用到疾病情境中，并展示这些方法可以揭示疾病中的潜在机制。这项工作表明，蛋白质在细胞内的随机运动是如何与疾病病理密切相关的。”

ShannonMoreno也表示赞同：“在学术研究中，我们通常在寻找疾病原因时会关注蛋白质结构或DNA序列的变化，但我们证明了这些并不是唯一的因素。如果仅仅关注蛋白质或细胞的静态图像，往往会错过那些只有在分子运动过程中才能显现的变化。”

我现在被困住了，无法在细胞内通勤！

接下来，研究人员需要进一步探明导致蛋白质流动性减慢的原因。他们怀疑，这一缺陷与细胞内活性氧（ROS）水平的增加有关。活性氧分子非常活跃，容易干扰其他分子及其化学反应。许多与慢性病相关的诱因，如较高的糖分或脂肪水平、某些毒素以及炎症信号，都会导致ROS水平的增加，进而引发所谓的氧化应激。

为验证这一假设，研究人员再次测量了在高ROS环境下且未处于其他疾病状态的细胞中蛋白质的流动性，结果发现这些细胞也出现了类似的流动性障碍，进一步提示氧化应激可能是导致蛋白质流动性问题的主要因素。

然而，研究中也遇到了一个难题：为什么只有一些蛋白质在ROS的作用下减速，而并非所有蛋白质都受到影响？SRSF2是唯一在实验中未受影响的蛋白质，它与其他蛋白质有一个显著的不同：它的表面不含有半胱氨酸，而半胱氨酸是许多蛋白质的重要氨基酸构建块。半胱氨酸特别容易受到ROS的干扰，因为ROS会导致半胱氨酸之间形成二硫键。当两个蛋白质分子之间形成这种化学键时，它们的移动速度会减慢，因为被连接的蛋白质无法像独立的蛋白质那样自由穿梭在细胞内。

大约一半的细胞蛋白质表面含有半胱氨酸，因此这种单一的蛋白质流动性缺陷会影响到多个细胞途径。这也能合理地解释慢性病患者细胞中所出现的各种功能障碍——如细胞信号传导、代谢过程、基因表达和基因沉默等障碍。这些过程都高度依赖于蛋白质的高效功能，包括研究人员所研究的多种蛋白质。

RichardYoung及其团队通过多个实验，确认了蛋白质流动性降低确实会减少其功能。例如，他们发现，当胰岛素受体的流动性下降时，它与IRS1（通常接受磷酸化的分子）作用时变得不那么高效，从而影响胰岛素信号的传导和细胞对胰岛素的响应。

从理解机制到治疗疾病

研究人员发现，氧化应激下蛋白质流动性降低可能是许多慢性病症状的驱动因素，这一发现为开发能够恢复蛋白质流动性的治疗方法提供了新的思路。在实验过程中，研究人员使用了一种抗氧化药物——N-乙酰半胱氨酸（NAC），该药物能够减少ROS的水平，并观察到它在一定程度上恢复了蛋白质的流动性。

为了进一步验证这一发现，研究人员开展了一系列工作，包括寻找能够安全有效地减少ROS并恢复蛋白质流动性的药物。他们开发出一种新的检测方法，通过筛选药物，比较每种药物对含有半胱氨酸的生物标志物和不含半胱氨酸的生物标志物的作用，从而判断药物是否能够恢复蛋白质的流动性。此外，研究人员还在探索可能与蛋白质流动性下降相关的其他疾病，并深入研究蛋白质流动性在衰老过程中的潜在作用。

RichardYoung表示：“慢性病复杂的生物学特性使得提出有效的治疗假设变得非常具有挑战性。发现多种疾病相关的刺激因素都能引发一个共同特征——蛋白质流动性减慢，并且这一特征可能是导致慢性病中许多功能失调的根本原因。我希望这一发现能够成为开发跨越多种慢性病谱系的有效药物的真正突破。”

https://news.mit.edu/2024/cellular-traffic-congestion-chronic-diseases-suggests-new-therapeutic-targets-1210