【世界血友日】了解血友病及治疗研究进展（附市场现状及趋势）

2023-04-17 18:19:38 - 市场资讯

转自：一度医药

血友病（Hemophilia)是一种罕见的遗传出血性疾病，X染色体连锁隐性遗传，故而绝大多数患者为男性，女性常常是携带者，女性患病极为罕见。血友病包括血友病A和血友病B，基因致病变异导致血友病A凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，血友病B凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，如果反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍，重者致残。

血友病遗传图谱

根据现有可靠的国家患者登记数据和最近的世界血友病联合会（WFH）年度全球调查，对血友病流行率进行估计，预计全球血友病男性患者人数为1125000人，其中患有严重血友病的男性估计为418000人（37%）。在我国血友病患病率为2.73/100,000，其中血友病A占80%~85%，血友病B大约占15-20%，血友病是遗传性罕见病，也是慢性疾病，症状可能在多年甚至十几年后才逐渐显现，如果症状不典型或者症状轻微，很难及早诊断疾病，WFH估计，全世界超过75%血友病患者尚未识别和诊断，而中国延迟诊断现状更显著。

如果小孩出现以下一种或一种以上症状，应怀疑可能是血友病：

► 易出现皮肤瘀斑：皮肤下肌肉或软组织出血造成的；

►易出血：如鼻出血、牙龈出血，并且在受伤、手术、拔牙等情况下出血不易止住；

► 关节肿胀疼痛：80%血友病患者常出现关节出血，因此关节常表现为肿胀、疼痛、活动受限；

► 不正常的疤痕：由于受伤或手术后创口常常不能很快止血愈合，容易产生疤痕；

► 疲劳、虚弱：长期出血容易导致身体内部血红蛋白含量下降，导致氧气供应不足。

【世界血友日】了解血友病及治疗研究进展（附市场现状及趋势）

替代疗法，血友病防治的重要手段

血友病的经典、有效疗法，就是以“缺什么补什么”为主要思路的替代疗法，思路虽然简单，但这疗法是科学家们一百多年辛苦专研的智慧结晶。

早在2世纪人们对血友病就有初步的了解，当时一位犹太人正确推断出血友病携带者的儿子在包皮环切术后有出血的风险，由于研究技术的受限，2000多年的历史长河，人们对血友病的了解知之甚少，以至于在维多利亚时期，血友病更是被称为无法治疗的“贵族病”，当时维多利亚就是一位血友病B基因的携带者，也就意味着后代男孩是血友病的概率为50%，女孩是携带者的概率也为50%，因此这一基因又通过她的女儿传播到欧洲其他几个国家的贵族中。

维多利亚女王简化家族遗传树

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直到1934年，医生们才发现输注全血可以缓解患者症状，但是由于新鲜血浆存在传染病风险（艾滋病和病毒性肝炎）和凝血因子不足的问题，这种传统治疗方法逐渐被淘汰。随着科学技术的发展，在上世纪70年代，终于研发出针对血友病的高强度凝血因子制剂（血液冷沉淀Ⅷ和Ⅸ因子制剂），并且完善血液检验检测以及血液微生物的灭火技术，加上90年代初期商业化重组第Ⅷ和Ⅸ凝血因子的出现，现在的血友病患者已经可以安心接受凝血因子为主的替代疗法，接受替代疗法的重症血友病患者，平均寿命与普通人几乎没有差别。现在，国内医保，也已经把血友病纳入特种医保范畴，患者只需支付少部分费用，就可以接受相关治疗。

每年4月17日是“世界血友病日”，今年已经是第35个了，世界血友病联盟（WFH）提出了“人人享有：预防出血作为全球保护的标准”。因为血友病患者凝血系统缺陷，机体无法很快止血，然而，生活中免不了磕磕碰碰，一些轻微的碰撞也可能会造成患者不停出血，如果抢救不及时易导致的肌肉骨骼损伤和其他因出血而引起的并发症，甚至危及生命，预防出血对于血友病患者来说尤为重要，替代疗法不仅用于出血发生时的按需治疗，规律性持续替代疗法也是血友病防治领域的共识。

如果生活中遇到伤口流血不止情况，紧记PRICE原则，并且马上就医：

►Prohibition（制动）：保护受伤部位，避免进一步受伤。可以使用绷带、护具或者其他物品来保护伤口；

► Rest（休息）：休息是伤口恢复的重要部分，需要避免使用或加重受伤部位。可以采取适当的姿势以保持舒适和支撑；

► Ice（冰敷）：冰敷是减轻疼痛和减缓损伤的程度的重要步骤。可以使用冰袋或冰毛巾来进行冰敷，每次持续15-20分钟；

► Compression（压迫）：压迫是减轻肿胀和出血的重要步骤。可以使用绷带或压缩袜子等物品进行压缩，但需要避免过紧或持续时间过长，以免影响血液循环；

► Elevacion（抬高）：抬高受伤部位有助于减轻肿胀和减缓损伤程度，可以通过垫高伤口位置的方式进行;

非因子止血疗法

虽然大多数血友病患者可以通过替代疗法来进行防治，但是，有一部分的血友病患者接受替代疗法后，症状未见丝毫缓解，在一项研究中发现，大约25%的血友病A患者和5%的血友病B患者，在接受第Ⅷ/Ⅸ凝血因子治疗后，体内产生了注射因子的抑制剂（抗药物抗体），这是治疗过程中最严重的并发症之一。对于产生抑制剂的患者，需要采用免疫耐受诱导（ITI）治疗，利用高水平的因子让这些抑制剂饱和。如果免疫耐受诱导不合适或者失败，可以使用非因子止血疗法：既然不能直接补充缺乏的因子，那我们给患者补充活化下游凝血反应的其他凝血因子，一样可以促进凝血，但是促凝效果比替代疗法稍差。这些新的非因子疗法包括艾美赛珠单抗（emicizumab），以及其他仍在开发中的药物，包括抑制天然内源性抗凝剂（抗凝血酶、组织因子途径抑制物[TFPI]和活化蛋白C）的药物。emicizumab是一种能够与FIXa和FX结合的双特异性抗体，用以模拟因子FVIII，emicizumab是2017年美国针对血友病A抑制剂患者推出的第一个新药，也是第一个治疗血友病的非因子药物，目前该产品已在欧、美、日、中等全球多国获批上市。

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全球首款血友病B基因疗法获批

血友病基因疗法被认为是一种能够治愈该疾病的潜在方案，虽然很多种方法可以将凝血因子Ⅷ和Ⅸ基因导入靶细胞，但是使用病毒载体是目前血友病基因治疗最常见的方法，其中BioMarin制药已经进入Ⅲ期的valoctocogeneroxaparvovec（BMN270）就是通过非复制的非整合病毒递送载体（例如腺伴随病毒[AAV]）将编码缺失因子的基因递送至肝细胞核，该产品Roctavian用于治疗血友病A，在2022年8月由欧盟委员会（EC）获批，目前正在向FDA申请审核。我国也已经有一种表达FIX高活性蛋白（BBM-H901）的新型工程化嗜肝腺相关病毒载体被开发出来，在临床实验中证实可以增加FIX浓度和减少出血频率，2022年8月信念医疗全资子公司信致医药基因治疗药物BBM-H901注射液获CDE拟突破性疗法，用于预防血友病B的成年男性患者出血。2022年11月，全球首款用于B型血友病的基因疗法获批上市，uniQure与CSLBehring的B型血友病基因疗法etranacogenedezaparvovec（AMT-061，CSL222）获FDA批准上市，用于治疗B型血友病成人患者。

Etranacogenedezaparvovec疗法将AAV5病毒作为载体，携带编码凝血因子IX基因变体（FIX-Padua）递送到患者体内，本次获批基于顶线试验HOPE-Btrial的积极结果，HOPE-B研究主要终点为与接受6个月预防疗法相比，接受etranacogenedezaparvovec治疗的患者在维持稳定FIX活性水平后的第52周的年出血率(ABR)。次要终点包括患者FIX的活性及给药后患者ABR的统计学差异。研究结果显示，在给药18个月时，接受etranacogenedezaparvovec治疗患者的ABR降低了64%，与此同时，98%接受eacacgenedezaparvovec治疗的患者保持了稳定的FIX活性水平，可以停止使用预防药物。

HOPE-B研究主要终点数据

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除了以上疗法，还有更多正在研发的血友病治疗方法，如双特异性抗体、小分子干扰RNA（siRNA）、靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）等。

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国际市场现状及趋势

2017年，欧盟5国（法国、德国、意大利和英国）和美国血友病药物市场的年销售额合计超过60亿美元，在《2021年全球血友病用药行业调研及趋势分析报告》中，血友病A&B药物全球市场在2020年价值上升为93.6亿美元，且年度增长率大于4%。美国是血友病最大的市场，占2020年总销售额的50%以上，其次是欧洲5大市场。随着血友病患者的预期寿命延长，严重并发症相关的发病率和死亡率降低，血浆来源的病原体传播风险降低，治疗人数增加，血友病A&B市场必将曾增长趋势。

血友病A&B药物市场根据药物类别分为1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）、血浆衍生因子浓缩物、重组因子浓缩物、单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）和基因疗法。2020年，重组因子浓缩物占市场主要销售额，其市场主要集中在美国、中国、日本和欧洲5大市场。预计到2030年，基因疗法的销售额将达到800万英镑，在所有主要市场份额中至少超过35%，DDAVP、ASO和基因疗法在2020年的销售额最低，然后ASO预计将在在后期有所增长，基因疗法将在2030年成为主要药物。

血友病A&B药物市场的领先公司包括Aptevo、拜耳、BioMarin、CatalystBiosciences、CSLBehring、GCPharma、KaifengPharmaceutical、KMBiologics、LFB、诺和诺德、辉瑞、Octapharma、罗氏、赛诺菲、SinoCelltech、SparkTherapeutics、武田和UniQure。武田一直是重组因子浓缩物药物市场的主导者，该公司拥有广泛的产品，包括重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）和百因止（Advate），然而，2018年Hemlibra获准治疗血友病A患者，无论是否使用抑制剂，罗氏都将超越武田成为市场领导者，如果BioMarin的基因治疗产品Roctavian被FDA批准用于血友病A，预计到2030年Biomarin将成为市场领导者。

Emicizumab是当下唯一的非因子非基因疗法，其2017年销售业绩并不突出，Nature预计到2027年该疗法将达到21亿美元的市场份额。

欧盟五国和美国在内的血友病市场变化

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