浅析普通口服固体制剂溶出速度调节思路

转自：药事纵横

按照总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量与疗效一致性评价的意见》的通告，在开展一致性评价过程中，药品生产企业需以参比制剂为对照，全面深入的开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标的比较研究，其中溶出试验被作为关键的评判指标，以提高体内生物等效性试验的成功率。对于符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，还会允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价，可见溶出度试验是仿制药一致性评价中的重中之重。

指导原则：为规范指导国内仿制药一致性评价工作，国家药品审评中心（CDE）相继颁布了《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》与《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，分别用于指导溶出度检查与溶出曲线比较。最新2022年4月，CDE还发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》，用于指导上市后多种药学变更情形的溶出度试验，建议至少在三种溶出介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中进行研究。如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。对于溶解度受pH 值影响较大的药物，可能还需要在更多种 pH 值的溶出介质中进行考察。

主要技术：国内仿制药溶出的一致性评价绝大多数采用差异因子（f1）与相似因子（f2）来比较受试制剂与参比制剂两条曲线是否一致，f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。当受试制剂和参比制剂在15 分钟溶出量均≥85%时，则认为两者溶出相似，无需进行f2 的比较。评价的标准很简单也很明确，难点是如何把握溶出趋势来调整相似因子。溶出速度同样遵循一定的原理，应用最广泛的是固体药物溶解速度方程为Noyes-Whitney方程：

式中，K-溶出速度常数；Cs-固体药物的饱和溶度；C-溶液主体中药物溶度；S-溶出界面积。

首先理解溶出试验的基本原理，如图1：

固体制剂在吸水后崩解分散成为无数个固体单元，这一阶段主要是药物从固体制剂表面溶解，形成溶出固体边界层，这主要受药物本身性质影响。药物不断进入到溶出介质后会形成饱和溶液层，再由饱和溶液层向周围扩散，直至完全溶出，这一阶段主要受溶出的条件影响。所以，药物前期的溶出速度与崩解快慢以及崩解程度有密切关系，固体制剂完全崩解后，后期溶出速度则主要受扩散层的扩散控制，因此，调整溶出快慢有以下两种思路：

药物本身：从药物本身性质入手，有以下几种调节方向：

（1）固体单元的粒径：自研与原研片重相同，对于重量相同的固体药物，粒径越小，表面积越大，溶出速度增加。

（2）固体内部孔隙率：自研与原研体积一般大致相同，相同体积大小的固体药物，内部孔隙率越高，表面积越大，溶出速度增加。

（3）辅料类型：某些品种使用较多疏水性辅料，在制粒后形成疏水性较强的颗粒状，为了减少和避免在溶出介质中结块，可加入润湿剂来改善固体粒子的分散度，比如有些品种中加入适当表面活性剂，来增加溶出界面，有利于提高溶出速度。

（4）疏水性药物：对于疏水性药物粉末，药物从边界层进入溶液层较慢，将药物微粉化可以作为增加溶出速度的考察思路，固体分散体也是基于这一原理提高难溶性药物的溶出速度。

溶出条件：从溶出条件入手，参照相关标准，能够调节的空间有限。

（1）溶出介质的性质：溶出介质条件根据指导原则配制和使用，《中国药典》规定溶出介质应使用新鲜配制并经脱气的溶出介质，溶出介质的性质还受到关键辅料的影响，某些辅料溶于介质后改变介质的黏度、PH等，这也是关键辅料用量会影响溶出速度的因素之一。

（2）溶出介质的体积：在测定溶出速度时，要求有足够大体积的溶出介质。根据取样体积和时间点，有补液和不补液两种取样方式，选用何种方式需满足漏槽条件，一般所用样品全部溶出后的最终浓度在溶解度10%-20%，才能满足漏槽条件。

（3）扩散系数：温度升高，扩散速度加快从而加快药物的溶出速度。在测定溶出速度时要严格控制温度，避免由于温度不准而造成的影响。

（4）扩散层厚度：扩散层厚度与搅拌速度有关，当测定溶出速度时，一定要控制搅拌速度，搅拌速度越高，药物溶出速度越快，同时却能降低区分力，搅拌速度应优化选择，保证有足够区分力。

例子1：例如某品种制粒大小对片剂溶出度的影响：

例子2：不同压片力对片剂溶出度的影响：

结语：在实际工作中，对于药物本身的因素，往往需要通过实验设计获得稳定可重现的参数范围，该范围需要有一定的耐用性，即不要因为微小变化而改变溶出速度。对于溶出条件影响因素，则恰恰相反要求精准性，即任何影响溶出速度的微小变化都需要得到控制。