一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M阴性,是否可以“盲用”奥希替尼?
转自:医学界
EGFR-TKIs显著改善了晚期EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,但同时EGFR-TKIs耐药后的用药方案也成为了临床工作面对的关键问题。
一代、二代、三代EGFR-TKIs的迭代上市,解决了部分耐药问题。奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs,是EGFR突变患者的一线治疗优选方案,更是一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M突变阳性患者的“救命稻草”[1]。
不过,对于一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M突变阴性的患者,用奥希替尼治疗是否有效?可以根据民间用法,“盲吃”奥希替尼吗?若无靶向药可用,是不是只能用回化疗?我们从LungCancer发布的一项针对性研究说起。
▌纳入EGFR-TKIs耐药T790M阴性患者
该单臂II期研究(WJOG790L)评估了奥希替尼治疗一/二代EGFR-TKIs耐药T790M突变阴性NSCLC患者的疗效[2]。
研究总计纳入了55例一/二代EGFR-TKIs(既往接受过含铂化疗)治疗进展的EGFR突变NSCLC患者,均为T790M突变阴性,患者的基线特征如表1所示。入组患者的中位年龄为67岁,EGFR突变类型主要为EGFRexon19del(50.9%)和exon21L858R(40.0%)。
表1患者的基线特征
患者每天接受80mg奥希替尼治疗,直至出现疾病进展、不可接受的毒性反应和/或患者退出研究。患者在治疗过程中可减少剂量至40mg/d,当剂量调整2次以上将退出研究。主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、安全性和总生存期(OS)。
▌ORR为29.1%,PFS为4.07个月
数据截止至2022年2月28日,中位随访时间为13.2个月(0.4个月-17.9个月),在55例基线可测量患者中,65.5%(36例)出现肿瘤病灶缩小,并对50例基线患者进行中心影像学评估治疗效果,无患者达到完全缓解,29.1%(16例)达到部分缓解(图2)。并且ORR为29.1%,29.1%(16例)患者疾病稳定,32.7%(18例)患者疾病进展。
中位PFS为4.07个月(95%CI,2.10个月-4.30个月),12个月PFS的发生率为17.3%(95%CI,8.6%-28.6%),中位OS为13.73个月(95%CI,8.51%-未定义),12个月OS发生率为54.1%(图3)。在16例部分缓解患者中,中位缓解持续时间为5.39个月(95%CI,3.38个月-11.30个月)。
在安全性方面,3级或4级不良事件的发生率为32.7%,并未观察到5级不良事件。
再来看看两个既往数据:
1.TREM研究表明,在接受至少一种EGFR-TKIs治疗失败后的EGFR突变NSCLC患者中,无论是否为T790M突变阳性,都给予奥希替尼治疗。T790M阴性突变患者的ORR为28%,PFS为5.1月,伴脑转移和未伴脑转移的ORR分为33%和26%[3]。
2.从《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》中,针对IV期EGFR敏感突变耐药后广泛进展的患者,如果基因检测后无T790M突变,推荐以含铂化疗为主的方案,PFS为4-5个月[4,5]。
而此次的研究结果表明奥希替尼在T790M突变阴性肺癌患者中具有一定的抗肿瘤活性,ORR为29.1%,PFS为4.07个月。这与既往研究(TREM研究)和含铂化疗结果相似。
▌回归问题本质,一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M阴性患者适不适合使用奥希替尼?
可能还得具体判定。
首先,应该积极寻找患者肿瘤组织是否存在其他旁路激活,比如MET、HER2、BRAF等突变的出现,可以尝试使用EGFR-TKIs联合对应靶点的靶向药。
其次,在患者身体情况允许的情况下,应该遵循循证医学证据以及国内外指南的推荐进行用药,即免疫联合化疗±贝伐珠单抗。ORIENT-31III期随机对照研究表明,在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者中,相较于标准化疗,信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗的联合方案显著延长中位PFS(6.9个月vs4.3个月),疾病进展风险显著降低54%,ORR为44%[6]。
再者,“T790M阴性”结论的最终得出,还需更多临床标本的相互验证。若T790M基因检测标本为血液,可能会因为检测灵敏度的问题存在假阴性;若T790M基因检测标本为组织,也可能由于操作不当、组织样本中肿瘤细胞含量太少、不同部位肿瘤的异质性等原因,导致T790M假阴性。AURAI期研究表明,即使在一/二代EGFR-TKIs治疗后组织检测T790M突变阴性的患者中,31%的患者血浆中可检测到T790M突变阳性[7]。若EGFR-TKIs耐药后血液标本、组织标本均提示T790M阴性,临床医生在选择奥希替尼单药治疗时应更为慎重。
最后,在患者体能情况较差,无法耐受化疗的情况下;或患者存在脑转移,需要靶向药物更多地透过血脑屏障的情况下,也可以考虑选择奥希替尼进行治疗。当然,具体用药还需咨询医生,根据患者个人情况进行综合判断后给出最终方案。
总的来说,一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M阴性肺癌患者,仍然可能从奥希替尼的治疗中获益,与后线化疗的疗效相当。这类人群应该首选免疫+化疗±抗血管生成药物或对应通路激活的靶向联合治疗。WJOG790L研究为奥希替尼治疗T790M阴性肺癌患者提供新的治疗思路,期待后续有更多研究为这些患者探索出更优、更精准的治疗方案。
参考文献:
[1]NCCN.Non-SmallCellLungCancer(Version6.2022)[Z].2022
[2]TakedaM,ShimokawaM,NakamuraA,etal.AphaseIIstudy(WJOG12819L)toassesstheefficacyofosimertinibinpatientswithEGFRmutation-positiveNSCLCinwhomsystemicdisease(T790M-negative)progressedaftertreatmentwithfirst-orsecond-generationEGFRTKIsandplatinum-basedchemotherapy.LungCancer.2023Jan28;177:44-50.doi:10.1016/j.lungcan.2023.01.011.Epubaheadofprint.PMID:36731290.
[3]EideIJZ,HellandÅ,EkmanS,etal.OsimertinibinT790M-positiveand-negativepatientswithEGFRmutatedadvancednon-smallcelllungcancer(theTREMstudy).LungCancer2020;143:27-35.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.
[5]MokTSK,KimSW,WuYL,etal.GefitinibPlusChemotherapyVersusChemotherapyinEpidermalGrowthFactorReceptorMutation-PositiveNon-Small-CellLungCancerResistanttoFirst-LineGefitinib(IMPRESS):OverallSurvivalandBiomarkerAnalyses.[J].JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2017,35(36):JCO2017739250.
[6]LuS,WuL,JianH,etal.SintilimabplusbevacizumabbiosimilarIBI305andchemotherapyforpatientswithEGFR-mutatednon-squamousnon-small-celllungcancerwhoprogressedonEGFRtyrosine-kinaseinhibitortherapy(ORIENT-31):firstinterimresultsfromarandomised,double-blind,multicentre,phase3trial.[J].LancetOncology,2022.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00382-5
[7]OxnardGR,ThressKS,AldenRS,etal.AssociationBetweenPlasmaGenotypingandOutcomesofTreatmentWithOsimertinib(AZD9291)inAdvancedNon-Small-CellLungCancer,JClinOncol34(28)(2016)3375-82.
MCC码TML0011276-35435,项目失效日2024-10-23