在HER2阳性转移性乳腺癌患者中比较德曲妥珠单抗与医生选择方案的研究结果
转自：医学界
在DESTINY-Breast01试验中，德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan）在对恩美曲妥珠单抗（trastuzumabemtansine）难治或耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患者中展现出了强大的治疗活性，这些患者此前缺乏有效的治疗选择。基于这一发现，2023年8月15日，发表在Lancet上的一项DESTINY-Breast02研究[1]，就比较了德曲妥珠单抗和医生选择的治疗在这一患者人群中的疗效和安全性。“医学界”攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
方法
这项随机、开放性、多中心、Ⅲ期试验在北美、欧洲、亚洲、澳大利亚、巴西、以色列和Türkiye的227家研究中心（医院、大学医院、诊所、社区中心和私人肿瘤中心）进行。参与者必须符合以下条件：年龄≥18岁，患有不可切除或HER2阳性转移性乳腺癌，在之前接受过恩美曲妥珠单抗治疗并出现疾病进展，美国东部肿瘤协作组体能状态为0或1，并且肝肾功能良好。
参与者被随机分配（2：1）接受德曲妥珠单抗（每3周一次静脉注射5.4mg/kg）或医生选择的治疗，采用区组随机化方法。医生选择的治疗包括卡培他滨（第1-14天口服1250mg/m2，每日两次）加曲妥珠单抗（第1天8mg/kg静脉给药，然后每日一次6mg/kg静脉给药），或者卡培他滨（1000mg/m2）加拉帕替尼（第1-21天口服1250mg，每日一次），每个治疗方案的周期为21天。
该研究的主要终点是基于全分析集中的盲态独立中心审查的无进展生存期（PFS）。
结果
在2018年9月6日至2020年12月31日期间，共有608例患者被随机分配到两个不同的治疗组：德曲妥珠单抗组（n=406；其中2例未接受治疗）和医生选择治疗组（n=202；其中7例未接受治疗）。这608例（100%）患者被纳入了全分析集。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组的中位年龄分别为54.2岁（IQR45.5~63.4）和54.7岁（IQR48.0~63.0）。其中384例（63%）患者为白人，603例（99%）为女性，5例（<1%）为男性。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组的中位随访时间分别为21.5个月（IQR15.2~28.4）和18.6个月（IQR8.8~26.0）。
根据盲态独立中心审查，德曲妥珠单抗组的中位PFS为17.8个月（95%CI14.3~20.8），而医生选择治疗组的中位PFS为6.9个月（95%CI5.5~8.4），其风险比为[0.36（95%CI0.28~0.45），p＜0.0001]。在治疗过程中，最常见的不良事件包括恶心[德曲妥珠单抗组为293/404（73%），医生选择治疗组为73/195（37%）]、呕吐[分别为152（38%）和25（13%）]、脱发[分别为150（37%）和8（4%）]、疲乏[分别为147（36%）和52（27%）]、腹泻[分别为109（27%）和105（54%）]，以及掌跖红肿疼痛[分别为7例（2%）和100例（51%）]。213例（53%）接受德曲妥珠单抗和86例（44%）接受医生选择治疗的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件；同时42例患者（10%，包括2例5级死亡事件）和1例患者（<1%）出现了药物相关间质性肺疾病。
讨论
在本研究中，德曲妥珠单抗的整体安全性特征与已知的安全性相一致，并未观察到新的安全性问题[2,3,4]。尽管两个治疗组在药物和非药物相关治疗中不良事件的发生率相似，但德曲妥珠单抗组由于停药导致的治疗中不良事件的发生率（14%vs5%）高于医生选择治疗组。考虑到治疗持续时间的差异，德曲妥珠单抗组在任何级别和≥3级不良事件的暴露量在校正后的发生率低于医生选择治疗组。目前正在评估DESTINY-Breast02的患者报告结局，以衡量德曲妥珠单抗治疗和医生选择治疗对生活质量的影响。间质性肺疾病是与德曲妥珠单抗治疗相关的一个重要风险。在该研究中，确定的药物相关间质性肺疾病发作的中位时间为29.9周。与DESTINY-Breast01相比，DESTINY-Breast02中药物相关5级间质性肺疾病的发生率较低[2例（[2,5]。在DESTINY-Breast01试验期间，研究纳入了间质性肺疾病或肺炎的管理指南[6]，并对患者进行了长期随访。现行的管理指南建议密切监测患者的间质性肺疾病或肺炎体征和症状，鼓励立即积极使用皮质类固醇来处理所有疑似事件，并考虑延迟使用或停用德曲妥珠单抗。这些修订的指南可能解释了在DESTINY-Breast02中观察到的5级间质性肺疾病或肺炎事件的发生率较DESTINY-Breast01低的情况。研究建议进一步研究间质性肺疾病的机制，并努力更好地识别和描述高危患者群体。回顾性、观察性的DESTINY-Respond研究将调查接受德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性和HER2低转移性乳腺癌患者（包括间质性肺疾病或非感染性肺炎患者）的真实世界数据，以评估其疗效和安全性。该研究纳入了临床稳定的无症状脑部转移患者，其中两个治疗组中均有18%的患者在基线时已经发生了脑部转移。在这个亚组中观察到，与医生选择的治疗相比，德曲妥珠单抗治疗后PFS的改善具有临床意义。研究计划未来进行探索性研究，重点关注基线时已发生脑部转移患者群体的详细治疗和生存结局。
结论及展望
DESTINY-Breast02研究表明，德曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有有利的获益-风险特征，这一结果与之前在DESTINY-Breast01中报道的结果相似。该研究显示抗体偶联药物可以克服既往抗体偶联药物耐药的问题。
参考文献：
[1]AndréF,HeeParkY,KimSB,TakanoT,ImSA,BorgesG,LimaJP,AksoyS,GavilaGregoriJ,DeLaurentiisM,BianchiniG,RoylanceR,MiyoshiY,ArmstrongA,SinhaR,RuizBorregoM,LimE,EttlJ,YerushalmiR,ZagouriF,DuhouxFP,FehmT,GambhireD,CathcartJ,WuC,ChuC,EgorovA,KropI.Trastuzumabderuxtecanversustreatmentofphysician'schoiceinpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer(DESTINY-Breast02):arandomised,open-label,multicentre,phase3trial.Lancet.2023May27;401(10390):1773-1785.doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0.Epub2023Apr20.PMID:37086745.
[2]ModiSSauraCYamashitaTetal.TrastuzumabderuxtecaninpreviouslytreatedHER2-positivebreastcancer.NEnglJMed.2020;382:610-621
[3]CortésJKimSBChungWPetal.Trastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineforbreastcancer.NEnglJMed.2022;386:1143-1154
[4]HurvitzSAHeggRChungWPetal.TrastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineinpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer:updatedresultsfromDESTINY-Breast03,arandomised,open-label,phase3trial.Lancet.2023;401:105-117
[5]SauraManichCModiSKropIetal.279Ptrastuzumabderuxtecan(T-DXd)inpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer(MBC):updatedsurvivalresultsfromaphaseIItrial(DESTINY-Breast01).AnnOncol.2021;32(abstr).:s485-s486
[6]PowellCAModiSIwataHetal.Pooledanalysisofdrug-relatedinterstitiallungdiseaseand/orpneumonitisinninetrastuzumabderuxtecanmonotherapystudies.ESMOOpen.2022;7100554
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审批编号 CN-127249 过期日期 2024-12-22