技术分享|原料药质量研究浅析
转自：诺泰生物
对原料药的质量研究是一项拥有完善流程的系统化工程。在对原料药的质量研究中不乏专业的指导原则，也存有业界佼佼者对于指导原则的精妙解读、激烈讨论和无私分享。其延伸出的诸多看法向广大群众展现了关于原料药质量研究的多维度研究思路。本期分享，笔者基于在实践工作中产生的一些浅薄理解，将阐述原料药质量研究的一些特点。
原料药的质量研究体现出了远超制剂质量研究的工作量
通常来说，一个原料药需要完成2~3个起始物料、多个中间体及API的质量研究。值得注意的是，每一个起始物料和中间体都同时对应着2~3个方法。放眼于单个原料药的质量研究过程中：从业人员统计出了一个完整的原料药质量研究对应着大约20个完整的方法开发和验证工作。更为繁琐的是，在整个流程中，还需要配合工艺人员的小试。这里不难看出，在人员的配备上需要考虑足够数量的质量研究人员，从而保证研究过程的流畅性和完整度。
同时，有机化学反应具有着不可忽视的复杂性和不确定性，这就导致了原料药质量研究者需要研究的杂质也存在着一定的多变性，时刻要求从业者拥有前瞻性思维，对原料药的质量研究要更早的介入。例如起始物料和中间体的方法开发工作需要在小试工艺确定后及时开展相应的方法开发和验证工作，绝不是等到中试后采用中试批的样品开展方法验证。
原料药的质量研究与工艺的关系如潜鱼与清水般密不可分
在前期的工艺开发和优化阶段，分析这一环节仿若合成的慧眼，需要对合成过程中所出现的问题仔细辨明。这就要求分析人员学习一定的合成知识，与合成人员保持密切地交流，注重团队协作。
特别需要关注的是物料平衡问题。当工艺数据与分析数据出现矛盾点时，如在某一步骤中中间体合成根据收率很高，观之往下反应收率也处于一个较高的水平，但该中间体分析检测结果的纯度却与之背道而驰，呈现出较低的数据。那么很大可能是由于某个杂质与主成分相比相对响应因子十分庞大，从而导致了检测结果的偏差。同理，合成收率不尽人意但检测结果却顺心无疑，这就说明中间体中可能存在未能检出的杂质。
在方法开发和样品检测的环节中，要时刻关注溶剂及物料的出峰
对于不确定的化合物则需要对其进行单独定位。这并不是无稽之谈，而是在实际的操作过程中就出现过的问题。在某产品研发中，该产品某一中间体反应液总会出现一个不容忽视的未知峰。长久以来，原料药质量研究从业人员一直将其划分为反应产生的杂质来归属，对该未知峰进行了长期地调查了却并未分析出其产生的根本原因。
为解决这一问题，原料药质量研究从业人员将其中一个反应物料酰氯溶解于水后进行液相定位。发现该物料在液相中出现了两个峰，其中一个峰为酰氯水解后的酸，另一个峰和反应液中的未知杂质峰位置一致。至此，基本可以确定反应中的杂质峰为未水解的酰氯。除此之外，对于甲苯、乙酸乙酯等溶剂峰也需特别留意，务必对其进行单独定位。
原料药关键质量属性的确定需要着眼于其对应制剂的剂型
不同剂型的制剂对原料药的关键质量属性有着不同的要求。例如固体制剂对晶型及粒径尤其关注，液体制剂却与之相反，通常对晶型及粒径的关注度较小。不仅如此，微生物、细菌内毒素、元素杂质在口服制剂和注射剂上的限度要求也不尽相同。
原料药有关物质作为质量研究极具瞩目的研究项目之一，需要额外关注检出结果在0.1%以上的杂质去向
行之有效的方案是在方法开发过程中所有中控和中间体尽量选用一种方法。倘若在后期的研究过程中出现了某个杂质不能有效分离的情况，可以就该杂质进行系统研究，有针对性地开发出分析方法。另外，在研究进程中，杂质谱分析最好以确定的小试工艺中实际检出的杂质为主，以理论分析为辅。理论联系实际辩证地进行杂质研究。对理论分析中有产生可能性，但在实际的检测结果中数值却小于0.1%的杂质无需投入过多精力。
原料药的质量研究中，在确定中间控制时需要考虑该控制点的有效性和必要性
对于仅用于收集数据，但在实际的运用中无法起到中控意义的过程检测，则可以在中试及工艺验证中将其作为加测点进行检测。而不是作为中控点来控制。例如烘干前的中间体湿品，即使在中控检测环节中不合格，亦无法改变现状（GMP对返工和再加工有明确的规定）。
基毒控制作为质量研究的又一重点研究项目，近年来也持续吸引着人们的眼球
从业人员在研究基毒杂质时遇到的关键问题是关于限度的确定。多数从业者会径直选用1.5μg的日摄入量来计算限度。基于在操作过程中的反复实践，笔者在此建议某些明确的单次用量，如造影剂或急救用药使用120μg/日的剂量来计算限度（见表1），也可根据药品使用情况适当放宽一档来计算基毒的限度。但需要注意的是，计算数值不宜超过0.5%。
表1：单个杂质的可接受摄入量
治疗期
＜1月
＞1~12月
＞1~10年
＞10年至终生
日摄入量（μg/day）
120
20
10
1.5
另外，多个同类型的基毒杂质限度总和需要以M7中的规定为基准（见表2）。对于食品、环境中存在的一些基因毒性杂质如甲醛等，可以参考药典二部个论下的具体品种中的限度或食品中的限度来规划相应的限制。如中国药典2020年版二部中磷酸咯萘啶中甲醛限度为0.02%；中国药典2020年版四部中聚乙二醇400、聚乙二醇600中甲醛的限度为0.003%，聚乙二醇300（供注射用）中甲醛的限度为0.001%；山梨酸中醛总限度为0.15%。
表2：多个杂质的可接受总摄入量
治疗期
＜1月
＞1~12月
＞1~10年
＞10年至终生
日摄入量（μg/day）
120
60
30
5
以上是笔者在实际工作过程中总结出的关于原料药质量研究的经验论述。不可否认的是，原料药的质量研究需要以指导原则作为整体的骨架。在合规性、效率性之间找到平衡点。抓细节、管重点、全治理，与原料药工艺相结合，向其中填充血肉，有效地提升原料药质量。只有保障药品的安全性，才能更快的获得A状态的备案登记号，为人们的生命安全保驾护航。
撰稿人：Bush
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