Claudin18.2 ADC开始“暴雷”了
文|氨基观察郑晓
火热的靶点与前沿技术的结合,往往预示着激动人心的科学故事的诞生,Claudin18.2靶点正是这样一个例子。
Zolbetuximab的临床成功,证明了该靶点的开发价值,同时它的局限性也为其他竞争者提供了超越的机会。
在此背景下,众多药企纷纷加入竞争。尤其是ADC领域更为火热,国内如康诺亚等Claudin18.2ADC药物的顺利出海,进一步激发了行业的热情。
然而,药物研发的道路从来都不是一帆风顺的。过去,出海的Claudin18.2ADC分子主要是早期管线,潜力还有待验证。随着研发推进,部分分子的局限性才会逐步显现。
8月6日,Elevation公布了Claudin18.2ADC药物EO-3021的最新临床结果:与此前的数据相比,EO-3021的疗效“大滑坡”。
尽管这并不意味着EO-3021的彻底失败,但却降低了市场对它的预期。在该消息的影响下,Elevation单日股价暴跌63.37%。
01超越FIC
在Claudin18.2领域,FIC已经没有悬念,zolbetuximab获得FDA批准只是时间问题。
然而,FIC并不等同于性能上的“完美”,通常情况下仍存在显著的改进空间,这正是Me-better和BIC药物研发的基础。
Zolbetuximab由于分子的缺陷,存在两大明显的局限性:
第一,它只对Claudin18.2高表达(≥75%)的患者有效。这限制了其应用范围,因为在所有实体瘤中,Claudin18.2高表达的患者仅占33%-37%。特别是在患者群体最大的胃癌领域,高表达患者的占比更是只有大约20%。
第二,即使在高表达患者群体中,其疗效也有待提升。GLOW试验显示,无论PD-L1的表达水平如何,zolbetuximab与CAPOX的联合使用,可以将Claudin18.2阳性患者的PFS(无进展生存期)从6.80个月提高至8.21个月。在Claudin18.2阳性患者群体中,这一提升与O药(纳武利尤单抗)联合化疗的效果基本相近。参考CheckMate-649研究,纳武利尤单抗加化疗的中位PFS为7.7个月。
因此,超越zolbetuximab成为入局Claudin18.2靶点药企的一大目标,ADC药物是实现这一目标的热门方向之一。
目前,信达生物的IBI343于5月7日获NMPA纳入突破性治疗药物品种,康诺亚的CMG901、恒瑞医药的SHR-A1904以及礼新医药的LM-302临床进度位于前列。
根据早期临床试验数据,部分分子展示出良好的有效性和安全性,进一步推高了市场预期。当然,超越FIC的故事,并不会那么顺利。
02预期走低
某种程度上,EO-3021就上演了高开低走的故事。
一直以来,EO-3021的吸引力在于其减毒增效的潜力。
与传统的MC连接子不同,EO-3021采用了经过工程设计的谷氨酰胺转移酶定点偶联技术,通过催化抗体上的谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC连接子的偶联,实现了精准的定点偶联。
与同类ADC药物相比,这种技术改进使得EO-3021的完整ADC暴露量更高,游离毒素更低,理论上能够最大程度地提高疗效并提供更好的安全性。
在国内进行的临床试验中,EO-3021似乎证实了这一点。其在给药剂量范围内显示出良好的安全性和耐受性,并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中,达到了47.1%的客观缓解率(ORR)和64.7%的疾病控制率(DCR)。
值得注意的是,这一结果由于对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求,因而显得尤为引人注目。
然而,根据Elevation公司公布的最新数据,EO-3021的预期有所走低。
首先,治疗效果显著下降。Elevation的最新数据显示,在15名胃癌患者中,ORR仅为20%,与之前的临床结果相比,出现了大幅下降。
其次,药物的安全性看起来并不突出。临床试验共设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组,但在2.9mg/kg的高剂量组中,6名患者中有4例出现了剂量限制性毒性(DLT),导致剂量被严格限制,后续临床试验只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。
因此,在上述临床数据公布后,Elevation的股价遭受重创,跌幅超过60%,市值几乎归零。
03警示与教训
Elevation股价的暴跌,为我们敲响了警钟,提醒着创新药企在激烈竞争的医药领域中,只有超越常规的优秀表现才能够满足市场的高预期。
实际上,EO-3021在特定患者群体中,如Claudin18.2表达量≥20%的7名患者,显示出了42.8%的ORR和71.4%的DCR,这表明它在高表达群体中仍具有潜力,其适用范围可能仍然会显著高于zolbetuximab。
然而,在Claudin18.2这一竞争激烈的领域,仅仅达到预期是不够的,只有超预期的表现才能确保在市场中的立足之地。如果药物只能展现出平庸的疗效,市场对其的预期自然会降低。
针对这笔意外,我们更应认识到,在没有确凿的数据支持之前,我们不能仅仅为了技术而支付溢价。尽管ADC药物展现出强大的竞争力,但它们并不总能提供预期之外的疗效。
退一步来说,ADC药物的研发并非简单的算术问题。连接子、毒素和抗体之间的相互作用并非简单的累加,而是涉及到复杂而精细的作用机制,任何微小的变化都可能对药物的整体效果产生重大影响。
当然,更重要的是,我们不能仅仅因为一项交易被标记为“重磅BD”就盲目乐观。在医药产业中,高度确定性的技术仍然稀缺,药物研发的高风险是常态。
因此,即使一款药物的商业化里程碑付款很高,首付款可能仍然很低,这反映出后续开发过程中仍然存在巨大的不确定性。从过往的经历来看,最终能够兑现里程碑款的BD,只会是少数。
换句话说,在药物研发过程中,即使初步结果显示潜力,我们也需要持续关注临床试验的长期结果,并准备应对可能出现的挑战和变动。