儿童接种流感灭活疫苗后，基因多态性对免疫应答究竟有何影响？免疫遗传学可助力优化流感疫苗效果！
转自：药时空
流感疫苗接种是有效控制社区感染和传播的策略之一，但儿童等特殊人群对疫苗的免疫反应有限。目前对疫苗在不同条件下的免疫原性了解有限，还需要更深入的挖掘和了解。随着各类研究的崛起，人们意识到疫苗接种后的个体化差异值得探究，研究接种者基因构成对疫苗免疫反应的影响，有助于个性化疫苗开发和接种策略。遗憾的是，当前仍缺乏儿童人群中的相关数据，因此需要针对儿童年龄段进行疫苗反应的研究，这对减轻与儿童流感相关的经济和社会负担具有重要意义。
接种者的个体基因多态性与疫苗免疫反应、不良事件以及传染病严重程度相关。例如，甘露糖结合凝集素(MBL)-2基因编码的多态蛋白与感染易感性增加有关。白介素10启动子区域的多态性与细胞免疫应答、Toll样受体(TLR)基因的调节有关，影响天然免疫应答和疾病严重程度。另外，涉及膜运输和抗原加工的基因的多态对人类对流感疫苗的反应也有重要影响。
近期，刊登于NPJVaccines期刊的一篇文献，分析了香港儿童流感疫苗接种的两个随机安慰剂对照试验的免疫应答和不良反应的数据，以探讨接种者单核苷酸多态(SNPs)与接种后血凝抑制(HAI)滴度的免疫应答的关系。
doi：10.1038/s41541-023-00621-1.
研究方法
在这两个试验中，550名儿童接受了TIV疫苗。经过筛选，排除了15-18名疫苗应答缺失儿童和50-82名基因信息缺失儿童，最终纳入450-485名儿童进行分析。结果显示，在接种的儿童中，70.3%的儿童根据疫苗株的滴度归类为应答者，33.8%的儿童根据疫苗前后滴度的增加归类为应答者。疫苗接种后，3株疫苗的滴度对数平均增加了3.44。研究还总结了23个接种者SNPs的基因频率，其中5个被排除在进一步分析之外。研究团队重点关注TLR8基因的rs3764880。
研究结果
研究通过Logistic回归、显性模型、隐性模型、超显性模型和乘性模型对18个接种者SNPs与疫苗应答之间的关系进行了估计。在调整多次检测后，研究团队发现，TLR7(Rs5741880)和TLR8(Rs3764880)上的SNPs与疫苗应答相关。
对TLR7(表1)中的接种者SNPs，经多重检验调整后，与GG和TT组合在超显性模式下相比，GT基因型与免疫后≥40滴度的比值比(OR：0.22，95%CI：0.09，0.53)低，3个疫苗株免疫后GMT的平均对数增量低72%(95%CI：37%，87%)。在显性模型和乘性模型中，通过疫苗滴度≥-40或疫苗接种后GMT平均对数的较低平均增加值，来衡量三种疫苗株的不同基因型之间的疫苗应答差异，也是一致的，但这些差异经多次检验后不能达到统计学意义。
表1.TLR7(Rs5741880)中接种者SNPs与疫苗应答的关系
对TLR8(表2)中的接种者SNPs，经多项检验调整后，在超显性模式下，与GG和AA相结合的模式下，GA基因型与接种后≥40滴度的优势比(OR：0.47；95%CI：0.28，0.80)更低。显性模型对这两种定义的疫苗应答差异也被检测到，但在调整多重检验后不能达到统计学意义。
表2.TLR8(Rs3764880)中接种者SNPs与疫苗反应的关系
接种者未报告任何疫苗接种后的包括过敏反应或休克在内的严重反应。研究团队未观察到接种者SNPs与疫苗不良反应之间的关联，在调整多次测试后，疫苗不良反应被定义为存在两种以上症状。在调整多重检验前，研究团队发现，在显性和超显性模式下，接种者的IL-6单核苷酸多态(Rs1818879)与疫苗不良反应相关。在超显性模式下，接种者CCL1(Rs2282691)单核苷酸多态与疫苗不良反应相关。
在流感疫苗接种的随机对照试验中，共有550名儿童接受了三价灭活流感疫苗的接种。这使得研究团队得以通过调整多重测试来研究疫苗应答与23个候选基因的接种者单核苷酸多态性（SNPs）之间的关系。在TLR7-1817G/T（Rs5741880）基因中，相较于超显性模式下的GG和TT组合，GT基因型与接种后血凝抑制滴度≥40的优势比（OR：0.22，95%CI：0.09，0.53）较低。在超显性模式下，接种者TLR8-129G/C（Rs3764879）基因的GT基因型与免疫后HAI滴度≥40的优势比（OR：0.47；95%CI：0.28，0.80）较低。这项研究结果可能有助于开发更加优良的疫苗，为所有接种者提供更全面的保护。
讨论与分析
流感疫苗接种的免疫反应是异质性的，尽管疫苗配方不变，这可能是由于接种者因素，如疫苗历史，以及病毒因素，如流感病毒的变异率。本文中，研究团队基于两项大规模流感疫苗临床试验的550人的样本，研究了接种者基因构成的变化与流感疫苗免疫反应之间的关系。研究团队发现接种者TLR7和TLR8基因的SNPs与疫苗免疫应答密切相关。
TLR家族是激活先天免疫和病原体识别的重要组成部分。不同的TLR表现出不同的表达模式。研究发现，TLR7与甲型流感病毒感染的病理有关，并在COVID-19免疫反应中发挥重要作用。TLR8与CD4+调节性T细胞功能逆转和肺结核易感性有关。TLR7-8识别单链RNA病毒，如流感和HIV。TLR7-8激动剂可增强天然免疫细胞的活性，被认为是疫苗佐剂。研究结果表明，TLR7和TLR8在三价流感疫苗免疫反应中发挥核心作用，对预测疾病严重程度有一定的预测价值。TLR基因多态与甲型流感病毒的复制、致病性和致死性有关，但与流感疫苗反应的相关性尚未得到充分研究。
该研究存在以下问题和需要进一步探索的方向：
1.仅评估了接种者的SNPs，而不是整个基因组。
2.样本大小不足以解释多次测试，可能只能检测与接种者SNPs相关的大影响。
3.需要进一步研究其他SNPs，如对疾病严重程度有影响的SNPs，以及与流感疫苗接种相关的SNPs。
4.在某些遗传模型中，样本量可能不足，可能存在未确定的对流感疫苗反应有影响的SNPs。
5.不同菌株之间的疫苗反应可能存在差异，这可能降低了相关性的检测能力。
该研究的结果证实了接种者基因差异对流感疫苗接种反应的重要性。研究团队的发现有助于解释个体接种流感疫苗保护效果差异的原因。
对与流感疫苗反应差和不良反应相关的基因变异的识别，加深了研究团队对这一领域的理解，并有助于开发更优质的疫苗，为所有接种者提供更好的保护。该研究有助于克服疫苗领域的障碍和疫苗反应，对于儿科人群尤为重要。该研究还提供了“通过在设计中考虑免疫遗传学来优化流感疫苗，包括探索针对研究中提到的TLR基因编码的蛋白质的佐剂，以绕过免疫遗传限制”的研究框架，亟待后来者推动和完善。
参考文献：TsangTK,WangC,TsangNNY,FangVJ,PereraRAPM,MalikPeirisJS,LeungGM,CowlingBJ,IpDKM.Impactofhostgeneticpolymorphismsonresponsetoinactivatedinfluenzavaccineinchildren.NPJVaccines.2023Feb20;8(1):21.doi:10.1038/s41541-023-00621-1.PMID:36804941;PMCID:PMC9940051.