【速递】肝毒性担忧暂时落地，首个在自免领域取得3期成功的BTK抑制剂披露更多数据
转自：九洲药业
在关键的III期试验中，一种高选择性共价口服BTK抑制剂remibrutinib与安慰剂相比，显示出具有临床意义和统计学意义的荨麻疹活动度减少
Remibrutinib疗法最早在第2周即可显著改善症状，并持续到第12周
Remibrutinib具有良好的耐受性，并表现出良好的安全性，两项研究的总体不良事件发生率与安慰剂相当，并且肝功能检查结果与安慰剂相当
REMIX-1和REMIX-2研究正在进行中，将于2024年读出52周的最终数据和提交给监管机构
11月9日，诺华宣布III期REMIX-1和REMIX-2临床研究的最新阳性数据，该试验研究了remibrutinib治疗H1抗组胺药控制不佳的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。在研究中，remibrutinib组在第12周时达到了所有主要和次要终点，与安慰剂相比，每周荨麻疹活动度评分（UAS7）、每周瘙痒严重程度评分(ISS7)和每周荨麻疹严重程度评分(HSS7)较基线的改善表现出优越性。与安慰剂相比，remibrutinib组早在第2周就起效，更多患者达到疾病控制良好(UAS7≤6)，并持续到第12周，大约三分之一的患者在第12周时完全没有瘙痒和荨麻疹。
数据将于11月9日至13日在加利福尼亚州阿纳海姆举行的2023年美国过敏、哮喘和免疫学学院年度科学会议上公布。
图在REMIX-1和REMIX-2中，第12周UAS7、ISS7和HSS7较基线的平均变化（CFB）
在REMIX研究的汇总安全性分析中，remibrutinib表现出良好的耐受性和良好的安全性，总体不良事件发生率与安慰剂相当（64.0%VS64.7%），包括感染（32.8%VS34.0%）和肝功能检查异常。两组的肝脏转氨酶升高相近，无症状、短暂且可逆。研究人员认为未发生任何与研究药物有关的严重不良事件。
抗组胺药物被推荐用来治疗CSU，但并不总是有效。国际指南建议将剂量增加至批准剂量的四倍，但即使如此，人们仍然可能出现不受控制的症状。虽然注射用生物制剂对于抗组胺药物无法控制的CSU患者来说是一种有效的选择，但全世界只有不到20%的符合条件的患者接受此类治疗。
CSU是一个医学术语，代表着持续6周或以上的慢性荨麻疹，其根本原因在于内部因素而非暴露于任何过敏原或外部因素。在CSU中，BTK被认为在导致组胺释放和衰弱症状的信号通路中发挥作用。组胺释放会导致瘙痒性风团和/或深层组织肿胀（血管性水肿），而remibrutinib可阻断BTK并防止组胺释放。
小结
BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤等适应症的开发之路上，一路神挡杀神，佛挡杀佛，乘风破浪，2022年全球BTK抑制剂的销售额已经超过百亿美元了，但在自身免疫性疾病里，却磕磕碰碰，先后栽倒了一大堆适应症。
在早期的临床试验里，陆陆续续探索了RA（类风湿性关节炎）、SS（干燥综合征）、AD（特应性皮炎）、SLE（系统性红斑狼疮）和银屑病等适应症，最终都止步于早期临床阶段，无法推进到3期临床。
好不容易进入3期临床阶段，仍免不了因疗效不足或安全性问题而宣布试验失败。
2021年，赛诺菲的公布了第一个BTK抑制剂rilzabrutinib治疗天疱疮的3期试验结果，结果显示未达到主要终点和次要终点。
2022年，FDA因在多项试验中（包括重症肌无力和多发性硬化症）观察到研究药物引起的肝损伤，而暂停了赛诺菲的tolebrutinib临床研究，直到2023年年初，赛诺菲最终宣布中止tolebrutinib治疗重症肌无力的3期临床研究。
无独有偶，2023年4月份，同样因为肝毒性问题，默克暂停了evobrutinib治疗多发性硬化症的3期临床研究。
失败并不是药物开发的唯一旋律，今年8月份，诺华宣布remibrutinib治疗CSU的3期临床研究达到了主要终点，成为首个在自免适应症取得成功的BTK抑制剂。在本文里，诺华披露了更多数据，其中包括人们十分关心的肝毒性问题，看完之后，心里的石头暂时落地，BTK抑制剂的肝毒性似乎是可以摆脱的。至于能否完全放心下来，仍需要观察更长时间和拓展到更大人群规模。
参考资料
1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-data-show-potential-remibrutinib-oral-treatment-chronic-spontaneous-urticaria-providing-significant-symptom-improvement-early-week-2
2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-remibrutinib-phase-iii-trials-met-their-primary-endpoints-and-showed-rapid-symptom-control-chronic-spontaneous-urticaria
3.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-09-05-00-00-2293920
4.https://www.neurologylive.com/view/sanofi-discontinues-phase-3-study-tolebrutinib-myasthenia-gravis
5.https://www.merckgroup.com/en/news/evobrutinib-12-04-2023.html
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