nelipepimut-S 联合 GM-CSF 联合曲妥珠单抗与曲妥珠单抗单药预防高危 HER2 低表达乳腺癌患者复发的亚组分析
转自：医学界
临床问题
过去十年来，随着生物亚型的识别，乳腺癌的治疗有了显著的改善。这些亚型具有重要的生物学差异，对预后有影响，也许更重要的是，它们促进了有效靶向疗法的开发。由于这些进展，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性以及HER2阳性乳腺癌目前可采用特定的靶向疗法进行治疗，但三阴性乳腺癌（TNBC）患者的定制治疗方案较少。乳腺癌免疫疗法的出现为TNBC女性患者带来了新疗法的希望[1-3]。然而，迄今为止，乳腺癌免疫疗法的疗效并不显著。探索新的联合疗法可能会提高疗效并扩大适用范围。
提高免疫活性的一种策略是在标准疗法后接种癌症疫苗，在预防疾病复发方面效果最为显著。针对经常表达的肿瘤抗原的特异性多肽疫苗提供了现成产品的机会，可使许多患者受益。然而，这类疫苗需要根据患者和肿瘤的特征选择性使用，包括临床分期、肿瘤抗原表达和肿瘤微环境的有利程度[4-6]。研究这些因素将有助于指导未来的疫苗开发。
该项研究的研究人员已经开发出一种HER2衍生多肽疫苗——nelipepimut-S（NPS），它将HER2蛋白胞外结构域的免疫优势表位E75与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）结合使用[7]。多肽疫苗接种的一个重要考虑因素是人类白细胞抗原（HLA）亚型限制。E75疫苗的临床前开发始于HLA-A2，因为它与E75的结合亲和力最高[7]；早期临床研究证实了与HLA-A3的结合，并将HLA-A2和HLA-A3包括在内[8]。其他研究发现E75与HLA-A24和HLA-A26也有结合亲和力[9]。
将HER2靶向NPS疫苗与曲妥珠单抗联合使用可能会增强免疫反应。研究人员曾在激素受体阴性乳腺癌患者中证实了NPS与曲妥珠单抗联合使用的安全性[10]。最近，该研究团队完成了一项IIb期试验，评估了NPS与曲妥珠单抗联合治疗HER2低表达乳腺癌患者的效果。在此，研究人员将根据患者和肿瘤特征，在预先定义的探索性亚组中研究这种联合疗法的相对益处。
该研究于2021年1月30日发表在ClinicalImmunology上，“医学界”攫取该研究重要内容整理，以飨读者。
方法
该项多中心、随机、单盲、IIb期试验在美国26个中心招募患者。患者年龄需在18岁或以上，组织学证实为浸润性乳腺癌，淋巴结阳性（AJCC第7版N1、N2或N3）和/或ER/PR阴性（三阴性），HER2低表达（IHC显示1+或2+）。HER2IHC2+患者无法进行原位杂交技术（ISH）扩增才有资格入组。所有患者均已完成手术。
患者于2013年5月至2017年9月在26家临床试验机构入组。在同意进行HLA检测的587例患者中，300例患者的HLA-A2、A3、A24和/或A26检测结果为阳性，并入组。其中275例患者接受随机分组，136例进入NPS组，139例进入安慰剂组。如前所述，组间无临床病理学差异。
结果
该研究发现:
NPS（55例）和安慰剂（44例）对TNBC（HR0.25，P=0.01）和表达HLA-A24的患者（HR0.41，P=0.05）的36个月无病生存期（DFS）有显著改善。
在TNBC队列中，HER21+表达者（HR0.17，p=0.01）、HLA-A24阳性者（HR0.08，p<0.01）或接受过新辅助化疗者（HR0.21，p<0.01）的36个月DFS有所改善。
结论展望
在这项比较曲妥珠单抗联合NPS疫苗与曲妥珠单抗的随机IIb期试验的亚组分析中，NPS的接种改善了TNBC和HLA-A24阳性患者的36个月无病生存期（DFS）。尽管曲妥珠单抗单药治疗与HER2低表达乳腺癌的临床获益无关，但在TNBC患者的进一步亚组分析中，这些患者可能从HER2疫苗之间的免疫协同作用中获益。
文章来源：
Independent association of metabolic tumor response on FDG-PET withpulmonarytoxicityfollowingrisk-adaptivechemoradiationforunresectablenon-smallcelllungcancer:Inherentradiosensitivityorimmuneresponse?RADIOTHERAPYANDONCOLOGY.185:109720.doi:10.1016/j.radonc.2023.109720.
参考文献：
[1]C. Solinas etal.Tumor-infiltratinglymphocytesinbreastcanceraccordingtotumorsubtype:Currentstateoftheart.Breast(2017).
[2]G. Bianchini etal.TheimmunesystemandresponsetoHER2-targetedtreatmentinbreastcancer.LancetOncol.(2014).
[3]S. Bastaki etal.PD-L1/PD-1axisasapotenttherapeutictargetinbreastcancer.LifeSci.(2020Apr15).
[4]W.P.D. Hendricks etal.PD-1-associatedgeneexpressionsignatureofneoadjuvanttrastuzumab-treatedtumorscorrelateswithpatientsurvivalinHER2-positivebreastcancer.Cancers(Basel)(2019).
[5]J. Datta etal.Anti-HER2CD4(+)T-helpertype1responseisanovelimmunecorrelatetopathologicresponse.followingneoadjuvanttherapyinHER2-positivebreastcancer.BreastCancerRes.(2015).
[6]V.A. Gall etal.TrastuzumabincreasesHER2uptakeandcross-presentationbydendriticcells.CancerRes(2017).
[7]S. Adams etal.Currentlandscapeofimmunotherapyinbreastcancer:areview.JAMAOncol.(2019).
[8]ElizabethAMittendorf etal.TheE75HER2/neupeptidevaccine.
[9]TravisTravisClifton etal.ResultsofarandomizedphaseIIbtrialofnelipepimut-S+trastuzumabvstrastuzumabtopreventrecurrencesinhigh-riskHER2low-expressingbreastcancerpatients
[10]ShimaBastaki etal.PD-L1/PD-1axisasapotenttherapeutictargetinbreastcancer.
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-125680有效期至：2024-11-30