JAK抑制剂是下一代“自免之王”，还是医美新“贵”？
转自：一度医药
恒瑞医药及其子公司瑞石生物的纷争持续发酵。据《证券日报》报道，此次纷争的核心是一款临近上市的在研药品JAK1抑制剂艾玛昔替尼片（SHR0302），对该产品的控制权，母公司与子公司的部分股东或产生了利益分歧。
但相关知情人员透露，SHR0302的研发仍在正常进行，预计不会受到影响。截至目前，SHR0302正在开展口服和外用两种剂型的临床试验，SHR0302片针对中度至重度活动性溃疡性结肠炎、斑秃两个适应症正处于III期临床试验，针对特应性皮炎的适应症正处于I期临床试验。用于特应性皮炎创新剂型的SHR0302外用软膏也已经进入II期/III期临床试验。
JAK抑制剂横跨自免+肿瘤两大热门赛道，对多种疾病具有巨大治疗潜力。并且，还具有医美属性，可治疗斑秃。目前，治疗斑秃方面，已有礼来的巴瑞替尼、辉瑞的利特昔替尼成功入局。
近日，艾伯维的乌帕替尼也即将加入战场。据CDE官网显示，艾伯维口服JAK1抑制剂乌帕替尼片用于重度斑秃的临床试验申请已获默示许可。
乌帕替尼于2019年在美国首次获批上市，适应症为中重度类风湿性关节炎。上市至今乌帕替尼已在全球范围内获批包括特应性皮炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、轴向脊柱关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病7项适应症，覆盖胃肠病学、皮肤病学和风湿病学三大领域。
不断拓展的适应症，也带动乌帕替尼的销售额一路攀升，自2019年获批以来累计销售额就突破49亿美元。2023年上半年，乌帕替尼依然保持高速增长，销售额32.43亿美元，同比上涨48%，并超过2022年全年25.22亿美元的销售额。
强势的增长势头和不断补充的新适应症，让乌帕替尼被艾伯维视为可继承修美乐的潜在药王。
自免之“王”
但，不只是乌帕替尼，目前全球获批的12款JAK抑制剂，都在加足马力扩充适应症。
已知，JAK家族共有4个成员:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK抑制剂所对应的JAK激酶，是整个JAK-STAT信号通路的核心。而JAK-STAT信号通路正是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一，可调解细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生理过程，参与肿瘤、血液系统疾病和多种自身免疫性疾病的发病机制。如类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病等在内的很多疾病，都被证明需要经过JAK-STAT信号通路的传输。
JAK-STAT信号通路作用机制
覆盖多种疾病、具有巨大治疗潜力，JAK抑制剂迅速点燃了众多药企的研发热情，成为全球火热靶点之一。
2011年11月，全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，随后辉瑞、礼来等公司相继推出第一代JAK抑制剂；2019年之后，BMS、艾伯维又相继推出第二代JAK抑制剂；2022年9月，BMS的TYK2抑制剂氘可来替尼上市，让JAK抑制剂的发展来到了第三代。
JAK抑制剂覆盖的适应症网络也越来越广阔。目前的适应症不局限于自身免疫系统的多种疾病，还包括了移植物抗宿主病、骨髓纤维化、肿瘤、斑秃等各类疾病。
而除了目前已有的十二款JAK抑制剂，随着适应症的不断扩容，JAK抑制剂市场也迎来了群雄逐鹿的局面。除已上市的产品，据医药魔方NextPharma数据库，全球已有超150款JAK抑制剂同步在研。国内第一梯队玩家包括泽璟、恒瑞、迪哲、信达、诺诚健华、百济神州等。
随着越来越多的JAK抑制剂获批，市场前景也十分可观。2022年，JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元。据弗若斯特沙利文数据，预计到2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元，2024-2030年的年复合增长率将达8.0%，前景广阔。
百亿市场，JAK抑制剂被视为可孕育出下一代药王的肥沃土地。
“头”等大事
再回到开头，乌帕替尼在国内治疗重度斑秃临床试验获默示许可的话题。
脱发类型繁多，其中斑秃是仅次于雄激素脱发的第二大脱发类型。斑秃是一种以非瘢痕性脱发为特征的自身免疫性疾病，可以影响任何有毛发的部位。最新研究认为，斑秃是T细胞介导的针对毛囊生长期的自身免疫性炎症反应，斑秃可能起源于JAK-STAT途径的激活，继而引起毛囊免疫环境崩溃，对毛囊进行自身免疫攻击。
而CD8+NKG2D+T细胞产生的IFN-γ是导致斑秃发病的关键因素。正如JAK抑制剂在自免疾病中的强悍功力，斑秃作为一种自身免疫T细胞介导的疾病，也在JAK抑制剂的打击范围之内。研究认为口服JAK抑制剂能够清除毛囊周围的CD8+T淋巴细胞，抑制T淋巴细胞增殖分化，从免疫角度治疗斑秃。
自2014年一项初步研究结果发现，治疗骨髓疾病骨髓纤维化的口服药物鲁索利替尼可使三名久治不愈且病情严重的患者恢复毛发生长。于是JAK抑制剂针对脱发的临床试验接二连三铺开。
2022年5月，礼来的巴瑞替尼成为全球首款获批治疗成人斑秃的JAK抑制剂，次月在国内获批该适应症。2项随机、双盲、安慰剂对照的关键临床试验中，巴瑞替尼表现不俗：在服用4mg巴瑞替尼的斑秃患者有75%实现了90%的头发覆盖率，而且，眉毛和睫毛间隙出现小头发，实现了毛发的再生；而服用2mg巴瑞替尼的斑秃患者，也有65%的患者实现头发覆盖率超90%甚至更多。
辉瑞的利特昔替尼，随之在2023年6月跟上脚步，并将适应症范围扩大至了12岁以上青少年，临床结果显示，接受利特昔替尼治疗的患者中有23%在24周后头皮毛发覆盖率达到80%或以上，并且治疗结果在所有年龄组都一致，包括青少年组。
但是这两款可治疗斑秃的JAK抑制剂价格却十分感人。市面上，巴瑞替尼的标价是1090元/盒（2mg28片）左右，按每日一次的推荐剂量来计，一年的费用约在13万。
而利特昔替尼尚未在国内上市，国外年度标价49000美元/年，折合人民币约35万/年，约等于一辆中高档小轿车的价格。
有礼来、辉瑞的成功案例在前，国内外多个JAK抑制剂在斑秃领域纷纷跟进。除艾玛昔替尼片外、还有利特昔替尼胶囊（辉瑞）、杰克替尼（泽璟制药）已开展III期研究，另有KL130008胶囊（科伦药业）及QY201（科伦药业）正在进行I/II期研究。
国内主要在研JAK抑制剂（斑秃适应症）
斑秃多发于年轻人，约60%患者初次发病是在20岁以前，85.5%的患者初次发病在40岁以前。斑秃虽然不像其他疾病会给患者带来瘙痒、过敏等影响日常生活的症状，但却会损害患者的形象，对于爱美人士而言，也会造成极大的心理压力，甚至造成社交障碍。
但一头秀发=一辆轿车，高企的价格，并不是每一位斑秃患者都能够轻易承担的。JAK抑制剂在成为“自免之王”的道路上，也顺路成为了医美新“贵”。
尽管JAK抑制剂的安全性问题是一大桎梏，有增加患者血栓和死亡的风险，托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼都曾被FDA给予黑框警告。欧洲药物警戒风险评估委员会也曾建议，只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才应将这些JAK抑制剂用于65岁或以上的患者、患重大心血管疾病风险增加的患者、吸烟的患者以及癌症风险增加的人群。
但JAK抑制剂依然值得期待，随着适应症的拓宽及更高安全性产品的迭出，高选择性的JAK抑制剂也正在成为主流研究方向。
自免大领域，叠加医美消费属性，JAK抑制剂等待蹦出一个双料药王。
参考资料：
1.梅斯医学斑秃7年，仅治疗9个月，毛发完全生长！国内首个JAK抑制剂成斑秃患者“救星”？
2.BIG生物创新社能取代修美乐成为未来药王吗？神奇JAK抑制剂最新汇总
3.丁香园秃头「神药」来了？每年一辆宝马，换一头茂密秀发
4.得码学苑JAK通路抑制剂——重症斑秃患者的新选择
5.证券日报恒瑞医药与子公司瑞石生物部分股东产生分歧？瑞石生物在职人员称“原有员工或被遣散”
作者：Ling
主编：小宝