推荐阅读 | 新药临床研究的流程、规范和难点
转自：注册圈
今天，我将与你分享一些关于新药临床研究的流程、规范和难点的知识。内容包括3个部分：
（1）新药临床研究的流程：从获得IND批件、研究中心选择、伦理审核、受试者筛选和入组、受试者接受研究治疗、临床研究数据收集和分析，到进入下一个阶段的临床研究或NDA；
（2）新药临床研究的规范，即新药临床研究相关的指南或法规；
（3）新药临床研究的难点，比如新药临床研究的设计、执行、数据分析和报告等环节中的难点。
一、新药临床研究的流程
首先，我想问大家一个问题：你们知道新药临床研究是什么吗？
简单地说，新药临床研究就是在人体上进行的药物研究，目的是为了评价新药的安全性、有效性、适应症、用法用量等，为新药的上市申请提供依据。
新药临床研究是新药研发过程中的重要环节，也是最复杂、最耗时、最耗资的环节。
那么，新药临床研究是如何进行的呢？
接下来，我将从以下几个方面给大家介绍新药临床研究的流程：
1.获得IND批件
2.研究中心选择
3.伦理审核
4.受试者筛选和入组
5.受试者接受研究治疗
6.临床研究数据收集和分析
7.进入下一个阶段的临床研究或NDA
1.获得IND批件
IND是InvestigationalNewDrug的缩写，意思是新药临床试验批件，是指药品监管部门（国家药品监督管理局）对申请人提出的新药临床试验申请进行审评，并同意开展临床试验的文件。
在我国，申请人在完成新药的药学、药理毒理学等研究后，就可以向药品监管部门提交新药临床试验申请，包括以下内容：
•申请表
•试验方案
•研究者手册
•药品标签
•药品质量证明
•药理毒理学研究报告
•伦理委员会审查意见（如有）
•其他相关资料
药品监管部门在收到申请后，会进行形式审查，确认申请资料是否完整、规范，是否符合要求。如果符合要求，就会受理申请，并组织专家进行技术审评，对新药的质量、安全性、有效性等进行评价。
技术审评的结果有三种：
•同意开展临床试验
•不同意开展临床试验
•需要补充资料
药品监管部门应当在受理申请后的60日内，通过药品审评中心网站通知申请人审批结果。如果逾期未通知，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。如果不同意或需要补充资料，申请人可以根据通知的意见进行修改或补充，并重新提交申请。如果申请人对审批结果有异议，可以申请复议或提起行政诉讼。
获得IND批件后，申请人就可以开始准备临床试验的实施了。
这里需要注意的是，IND批件的有效期是3年，如果在3年内没有开展临床试验，或者中断了3年以上，就需要重新申请。
另外，如果在临床试验过程中，需要修改试验方案或其他重要资料，也需要向药品监管部门报告，并获得同意后方可实施。
2.研究中心的选择
研究中心选择的目的，是为了找到合适的机构和人员，来执行临床试验的方案，保证临床试验的质量和效率。
研究中心选择的过程可以分为以下几个阶段：
•筛选阶段：在这个阶段，申请人需要根据自己的需要和条件，从已备案的药物临床试验机构名单中，筛选出符合要求的研究中心候选名单。筛选的标准包括研究中心的能力、经验、声誉、合作意愿等。
•考察阶段：在这个阶段，申请人需要对每个研究中心进行现场考察，以验证其是否真的符合临床试验的要求，是否有足够的设备和人员，是否有利益冲突等。考察的内容包括研究中心的基本情况、设施、人员、质量管理、伦理委员会等。
•确定阶段：在这个阶段，申请人需要根据筛选和考察的结果，确定最终的研究中心名单，并与每个研究中心签订合同，明确双方的权利和义务，以及临床试验的费用和时间等。
•培训阶段：在这个阶段，申请人需要对每个研究中心的研究人员进行培训，使其熟悉临床试验的方案、规范、流程、数据收集和报告等，提高其临床试验的能力和水平。
研究中心选择是一个复杂而重要的工作，需要申请人投入大量的时间和精力，但也是值得的，因为一个好的研究中心，可以为临床试验带来高质量的数据，提高临床试验的成功率，缩短临床试验的周期，降低临床试验的风险，为新药的上市申请打下坚实的基础。
3.伦理审核
伦理审核是指由研究中心的伦理委员会对临床试验的方案、研究者手册、知情同意书等进行审查，以保障受试者的权益和福利，遵循临床试验的伦理原则和规范的过程。
伦理审核是临床试验的必要条件，没有伦理委员会的审查意见，临床试验就不能开展。
伦理审核的目的是为了确保临床试验的科学性、合法性、合理性和人道性，保护受试者的生命、健康、尊严、隐私和自主权，维护公众的信任和社会的正义。
伦理委员会是由研究中心设立的，由医学、法律、伦理、社会学等不同领域的专家和公众代表组成的，独立于申请人和研究者的，负责对临床试验进行伦理审核的机构。
伦理委员会的职责包括：
•对临床试验的方案、研究者手册、知情同意书等进行审查，评价其是否符合伦理原则和规范，是否有利于受试者的权益和福利，是否有足够的科学依据和合理性，是否有可能的风险和不良事件，是否有适当的安全监测和保障措施，是否有公平的受试者招募和随机分组方法，是否有有效的数据管理和保密制度等。
•根据审查的结果，给出审查意见，包括同意、不同意、暂缓、修改或终止临床试验等。
•在临床试验过程中，对临床试验的进展、数据、安全性、质量等进行持续的监督和评估，及时处理临床试验中出现的问题和事件，根据需要修改或更新审查意见。
•在临床试验结束后，对临床试验的结果和报告进行审查，评价其是否符合伦理原则和规范，是否有利于受试者的权益和福利，是否有科学价值和社会意义等。
伦理审核的过程可以分为以下几个阶段：
•提交阶段：在这个阶段，申请人需要向研究中心的伦理委员会提交临床试验的相关资料，包括方案、研究者手册、知情同意书、IND批件、研究者的资质证明、受试者招募广告等。
•审查阶段：在这个阶段，伦理委员会需要对提交的资料进行审查，根据伦理原则和规范，评价临床试验的各个方面，确定是否同意开展临床试验，或者是否需要修改或补充资料。
•通知阶段：在这个阶段，伦理委员会需要通过书面或电子方式，向申请人通知审查的结果，包括审查意见、条件、限制、建议等，并将审查意见备案。
•监督阶段：在这个阶段，伦理委员会需要对临床试验的实施进行监督和评估，根据临床试验的进展、数据、安全性、质量等，确定是否需要修改或更新审查意见，或者是否需要暂停或终止临床试验。
伦理审核是一个严格而细致的工作，需要伦理委员会和申请人之间有良好的沟通和协作，以保证临床试验的顺利进行，同时也要尊重和保护受试者的权益和福利。
4.受试者筛选和入组
受试者是指参与临床试验的人员，是临床试验的主体和对象。受试者的筛选和入组是指按照临床试验的方案和规范，从符合条件的候选人中，选择合适的人员，让他们签署知情同意书，然后将他们分配到不同的治疗组，接受相应的研究治疗的过程。
受试者的筛选和入组是临床试验的核心环节，直接影响临床试验的效力、可信度、可推广性等。受试者的筛选和入组的目的是为了确保受试者的代表性、均衡性、随机性和自愿性，保证临床试验的科学性、公正性、人道性和合法性。
受试者的筛选和入组的过程可以分为以下几个阶段：
•招募阶段：在这个阶段，研究者需要通过各种方式，向符合条件的候选人介绍临床试验的目的、内容、流程、风险、利益等，邀请他们参与临床试验。招募的方式包括广告、传单、海报、网络、电话、短信、邮件、医生推荐等。
•筛选阶段：在这个阶段，研究者需要对有意愿参与临床试验的候选人进行筛选，根据临床试验的方案，确定他们是否符合入组标准和排除标准，是否有禁忌症或其他影响因素，是否有能力和意愿遵守临床试验的要求等。筛选的方法包括问卷、体格检查、实验室检查、影像学检查等。
•入组阶段：在这个阶段，研究者需要对通过筛选的候选人进行入组，让他们签署知情同意书，表示他们已经充分了解临床试验的相关信息，自愿参与临床试验，同意遵守临床试验的规则，同意接受临床试验的监督和评估等。
知情同意书是一份具有法律效力的文件，是受试者的权利和义务的保障，也是研究者的责任和义务的体现。
•分组阶段：在这个阶段，研究者需要对入组的受试者进行分组，将他们随机分配到不同的治疗组，接受相应的研究治疗。
分组的方法包括随机数表、计算机软件、电话系统、封闭信封等。分组的原则是保证每个治疗组的受试者数量相等，且每个治疗组的受试者特征相似，以消除或减少其他因素的影响，提高临床试验的效力和可信度。
受试者的筛选和入组是一个细致而重要的工作，需要研究者有严谨的态度和专业的技能，以保证受试者的质量和数量，同时也要尊重和保护受试者的自主权和利益。
5.受试者接受研究治疗
受试者接受研究治疗，是指按照临床试验的方案和规范，给予受试者相应的药物或安慰剂，观察和记录受试者的反应和结果，评价新药的安全性和有效性的过程。
受试者接受研究治疗是临床试验的核心内容，直接决定临床试验的数据质量和结论可靠性。
受试者接受研究治疗的目的是为了比较不同治疗组之间的差异，检验新药的疗效和副作用，为新药的上市申请提供依据。
受试者接受研究治疗的过程可以分为以下几个阶段：
•预备阶段：在这个阶段，研究者需要对受试者进行必要的准备工作，包括确认受试者的身份、知情同意、随机分组、基线数据等，以及给予受试者必要的指导、教育、咨询等，使受试者能够顺利地开始临床试验。
•实施阶段：在这个阶段，研究者需要按照临床试验的方案，给予受试者相应的药物或安慰剂，按照预定的时间和频率，观察和记录受试者的症状、体征、实验室检查、影像学检查等，以及受试者的依从性、满意度、生活质量等，以评价新药的安全性和有效性。
•结束阶段：在这个阶段，研究者需要按照临床试验的方案，结束受试者的研究治疗，对受试者进行最后一次的观察和记录，以及给予受试者必要的后续治疗、随访、咨询等，以保障受试者的健康和福利。
受试者接受研究治疗是一个严格而细致的工作，需要研究者有专业的知识和技能，以保证药物的正确使用和数据的准确收集，同时也要关心和保护受试者的安全和利益。
6.临床研究数据收集和分析
临床研究数据是指在临床试验过程中，从受试者身上收集的各种信息，包括受试者的基本资料、病史、体格检查、实验室检查、影像学检查、药物使用、疗效评价、不良事件等。
临床研究数据收集和分析是指按照临床试验的方案和规范，对临床研究数据进行记录、整理、验证、统计、解释、报告的过程。
临床研究数据收集和分析是临床试验的核心成果，直接体现临床试验的质量和价值。临床研究数据收集和分析的目的是为了从数据中提取有用的信息，证明新药的安全性和有效性，为新药的上市申请提供支持。
临床研究数据收集和分析的过程可以分为以下几个阶段：
•记录阶段：在这个阶段，研究者需要按照临床试验的方案，使用统一的数据收集工具，如病例报告表（CRF）、电子数据捕获系统（EDC）等，对受试者的各项数据进行记录，包括受试者的编号、姓名、性别、年龄、体重、身高、血压、心率、体温、血液化学、血液常规、尿常规、心电图、X光片、超声、CT、MRI、PET等，以及受试者的药物使用、疗效评价、不良事件等。记录的原则是及时、准确、完整、一致、可追溯。
•整理阶段：在这个阶段，数据管理人员需要对记录的数据进行整理，包括数据的输入、转换、清洗、校验、核对、锁定等，以保证数据的质量和完整性。
整理的原则是规范、有效、可靠、可验证。
•分析阶段：在这个阶段，统计分析人员需要对整理的数据进行分析，包括数据的描述、比较、推断、建模、预测等，以评价新药的安全性和有效性。
分析的原则是科学、合理、客观、可解释。
•报告阶段：在这个阶段，研究者需要对分析的数据进行报告，包括数据的总结、解释、讨论、结论、建议等，以展示临床试验的结果和意义。
报告的原则是清晰、完整、真实、可信。
临床研究数据收集和分析是一个系统而复杂的工作，需要研究者、数据管理人员、统计分析人员之间有良好的协作和沟通，以保证数据的科学性和可信性，同时也要遵守数据的保密性和安全性。
(1)进入下一个临床研究阶段
进入下一个阶段的临床研究是指在完成一个阶段的临床试验后，根据临床试验的结果和评价，决定是否继续进行下一个阶段的临床试验的过程。
进入下一个阶段的临床研究的目的是为了进一步验证新药的安全性和有效性，以及新药的适应症、用法用量、药物相互作用等，为新药的上市申请提供更充分的数据和资料。
临床试验通常分为四个阶段，即I期、II期、III期和IV期。每个阶段的目标、内容、规模、方法等都有所不同，如下表所示：
进入下一个阶段的临床研究的过程可以分为以下几个步骤：
•分析阶段：在这个阶段，申请人需要对完成的一个阶段的临床试验的数据进行分析，评价新药的安全性和有效性，以及新药的优势和价值，确定是否有足够的理由和依据，继续进行下一个阶段的临床试验。
•决策阶段：在这个阶段，申请人需要根据分析的结果，做出是否进入下一个阶段的临床研究的决策，包括以下几种可能：
o如果新药的安全性和有效性都达到预期，且有明显的优势和价值，申请人可以决定进入下一个阶段的临床研究，继续验证新药的性能和适用范围。
o如果新药的安全性和有效性都未达到预期，或者有严重的不良反应或风险，申请人可以决定终止新药的研发，放弃新药的上市申请，避免造成更大的损失和伤害。
o如果新药的安全性和有效性有一定的不确定性，或者有一些可改进的地方，申请人可以决定暂缓进入下一个阶段的临床研究，重新设计或修改临床试验的方案，或者补充一些额外的数据和资料，以提高新药的性能和可信度。
•准备阶段：在这个阶段，如果申请人决定进入下一个阶段的临床研究，就需要进行必要的准备工作，包括重新设计或修改临床试验的方案，申请或更新IND批件，选择或变更研究中心，进行伦理审核，招募和筛选受试者等，以保证下一个阶段的临床研究的顺利进行。
进入下一个阶段的临床研究是一个灵活而重要的过程，需要申请人有充分的数据和分析，以及明智的决策和准备，以保证新药的研发的连续性和有效性，同时也要考虑新药的研发的成本和风险，以保证新药的研发的可行性和可持续性。
(2)NDA申请
NDA是NewDrugApplication的缩写，意思是新药上市申请，是指申请人向药品监管部门提交的，包含新药的全部研究数据和资料，请求批准新药上市的文件。
在我国，申请人在完成新药的所有临床试验后，就可以向药品监管部门提交新药上市申请，包括以下内容：
•申请表
•试验方案
•研究者手册
•药品标签
•药品质量证明
•药理毒理学研究报告
•临床试验报告
•其他相关资料
药品监管部门在收到申请后，会进行形式审查，确认申请资料是否完整、规范，是否符合要求。如果符合要求，就会受理申请，并组织专家进行技术审评，对新药的质量、安全性、有效性等进行评价。技术审评的结果有三种：
•批准上市
•不批准上市
•需要补充资料
药品监管部门NMPA在受理申请后，在200个工作日(优先审评是130个工作日)内，通过药品审评中心网站通知申请人审批结果。
如果不批准或需要补充资料，申请人可以根据通知的意见进行修改或补充，并重新提交申请。如果申请人对审批结果有异议，可以申请复议或提起行政诉讼。
获得NDA批件后，申请人就可以开始新药的生产、销售、推广等工作了。
这里需要注意的是，NDA批件的有效期是5年，如果在5年内没有上市新药，或者中断了5年以上，就需要重新申请。另外，如果在新药上市后，发现新药有新的疗效或副作用，或者需要修改新药的标签或说明书，也需要向药品监管部门报告，并获得同意后方可实施。
NDA是新药临床研究的最终目标，也是新药研发过程中的最后一步。这一步需要申请人有充分的数据和资料，以证明新药的安全性和有效性，以及新药的优势和价值，从而获得药品监管部门的批准，为患者提供更好的治疗选择。
二、新药临床研究的规范
新药临床研究的规范是指对新药临床研究的设计、实施、监督、评价、报告等各个环节，提出的一系列的原则、要求、标准和程序的总称，是保证新药临床研究的质量、效率、可信度和合法性的基础。
新药临床研究的规范主要包括以下几种：
•国际规范：是指由国际组织或机构制定的，适用于多个国家或地区的，具有广泛的影响力和权威性的新药临床研究的规范，如世界卫生组织（WHO）的《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》（WHO-GCP），世界医学会的《赫尔辛基宣言》，国际药品监管协调委员会（ICH）颁布的ICH-GCP（E6），国际医学科学组织理事会的《涉及人的生物医学研究国际伦理准则》等。
•国家规范：是指由各个国家或地区的药品监管部门或卫生健康主管部门制定的，适用于本国或本地区的，具有法律效力和强制性的新药临床研究的规范，如我国的《中华人民共和国药品管理法》，《药物临床试验质量管理规范》，《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，《药物临床试验机构管理规定》，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》等。
•机构规范：是指由各个研究中心或其他相关机构制定的，适用于本机构或本项目的，具有自律性和操作性的新药临床研究的规范，如研究中心的质量管理体系、标准操作程序、伦理委员会的章程、审查程序等。
新药临床研究的规范是新药临床研究的指南和法规，是新药临床研究的灯塔和护栏，是新药临床研究的保障和推动。
遵守新药临床研究的规范，是每一个从事新药临床研究的人员的责任和义务，也是每一个参与新药临床研究的受试者的权利和利益。
三、新药临床研究的难点
新药临床研究的难点是指在新药临床研究的过程中，可能遇到的一些困难和挑战，需要申请人、研究者、数据管理人员、统计分析人员等各方面的智慧和努力，才能够克服和解决的问题。
新药临床研究的难点主要包括以下几种：
•设计难点：是指在制定新药临床试验的方案时，可能遇到的一些问题，如如何确定新药的适应症、用法用量、疗效指标、安全指标、统计方法等，如何平衡新药的创新性和可行性，如何避免或减少偏倚和误差等。
•执行难点：是指在实施新药临床试验的过程中，可能遇到的一些问题，如如何招募和保留足够数量和质量的受试者，如何保证药物的质量和供应，如何保证受试者的依从性和满意度，如何应对不良事件和突发情况等。
•数据分析难点：是指在分析新药临床试验的数据时，可能遇到的一些问题，如如何处理缺失数据、异常数据、多重比较等，如何选择合适的统计模型和方法，如何解释和展示数据的结果和意义，如何评估数据的稳健性和敏感性等。
•报告难点：是指在报告新药临床试验的结果时，可能遇到的一些问题，如如何撰写清晰、完整、真实、可信的临床试验报告，如何遵守相关的规范和格式，如何应对审稿人和审批人的意见和要求，如何保护数据的保密性和知识产权等。
新药临床研究的难点是新药临床研究的挑战和机遇，是新药临床研究的动力和动脉，是新药临床研究的难得和难得。面对新药临床研究的难点，我们需要有勇气和信心，有创新和合作，有学习和改进，有质疑和反思，以期达到新药临床研究的最高境界，即为人类的健康和幸福，贡献我们的智慧和力量。
这就是我今天要介绍的新药临床研究的难点，包括新药临床研究的设计、执行、数据分析和报告等环节中的难点。
结语
新药临床研究，是兼具科学性和流程性的复杂工程，需要系统的设计、执行和分析。
在这个复杂过程中，我们会面临大量困难和挑战，比如方案设计、数据分析、关键决策等等。
随着以chatGPT为代表的生成性人工智能(AIGC)不断成熟，我们可以利用AIGC帮助我们更高效的迎接新药临床研究中的挑战。