JAK抑制剂治疗系统性红斑狼疮又双失败了！
转自：一度医药
全球已有十二款JAK抑制剂上市，且被批准用于治疗多种类风湿性疾病，但迄今为止还没有用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗，且药物研发道路并不顺利。
JAK抑制剂，治疗SLE的新希望
JAK家族共有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK抑制剂所对应的JAK激酶，是整个JAK-STAT信号通路的核心。而JAK-STAT信号通路正是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一，可调解细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生理过程，参与肿瘤、血液系统疾病和多种自身免疫性疾病的发病机制。如类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病等在内的很多疾病，都被证明需要经过JAK-STAT信号通路的传输。
系统性红斑狼疮（SLE）的特征在于过多的循环促炎细胞因子，包括干扰素(IFN)-α、IFN-γ、白细胞介素(IL)-2、IL-6、IL-10、IL-12/IL-23、IL-19、IL-20和IL-22。这些细胞因子通过多效机制协调自身免疫，特别是通过免疫细胞分化到自身反应阶段，例如IL-6促进Th17形成、抗体产生；IFN-α夸大了成浆细胞的形成，以及自身反应细胞的快速增殖。虽然这些细胞因子中的每一种都发挥几种独特的炎症功能，但它们都使用共同的JAKs和STAT蛋白来转导细胞内信号。
SLE促炎因子与JAKs和STAT蛋白
截至目前，已有两种靶向生物疗法被批准用于治疗SLE，即GSK的贝利尤单抗（Belimumab）和阿斯利康的阿尼鲁单抗（Anifrolumab）。然而，许多生物制剂在大量临床试验中未能达到主要结果，部分原因是SLE发病机制涉及多种不同的免疫介导途径。因此，JAK-STAT通路为治疗SLE提供了一个合理的靶点。
JAK抑制剂治疗SLE研发屡遭挫折
2023年11月27日，Roivant和Priovant宣布，Brepocitinib治疗中重度活动性系统性红斑狼疮II期研究52周治疗未达到SRI-4应答率的主要终点，具体数据暂未公布。
Priovant是于2021年9月通过Roivant和辉瑞交易成立的新公司，其中辉瑞授予Priovant口服和外用Brepocitinib的全球开发权以及美国和日本的商业权利。辉瑞持有Priovant公司25%的股权。
Brepocitinib是一种双重口服TYK2/JAK1抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。TYK2/JAK1抑制剂在SLE中的有效性已经得到充分验证，但疗效仍需要进一步提升。
同样在治疗SLE研发方面受挫还有礼来。
2022年1月28日，礼来宣布基于两项关键III期试验（SLE-BRAVE-I和SLE-BRAVE-II）的关键结果，决定终止JAK抑制剂Olumiant（巴瑞替尼）在SLE适应症上的开发。
巴瑞替尼是一种选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，开发用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病。Olumiant由Incyte发现并授权给礼来，该药已在全球75多个国家被批准用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者、在50多个国家被批准用于治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人患者。
在SLE-BRAVE-I研究中，巴瑞替尼4mg剂量组到达了研究的主要终点（相对安慰组，巴瑞替尼4mg剂量组52周治疗SRI-4应答的比例明显增高），但巴瑞替尼2mg剂量组无显著的统计学意义，并且在这项研究中，包括糖皮质激素减量、疾病复发和LLDAS等关键多重校正的次要终点也并未达到统计学意义。
在SLE-BRAVE-II研究中，其主要终点和次要终点均未达到，表明巴瑞克替尼在SLE中的疗效存在不确定性，因此终止其Ⅲ期试验。
TYK2抑制剂DeucravacitinibⅡ期临床效果优秀
IFN-α是SLE和其他免疫介导疾病中的关键细胞因子，其信号传导由细胞内激酶JAK1和TYK2。Brepocitinib（TYK2/JAK1抑制剂）的临床数据不佳，对于SLE的治疗是一个不小的打击。
但是，BMS在欧洲风湿病协会联盟2022年大会上公布了新型口服TYK2抑制剂Deucravacitinib治疗中重度SLEⅡ期PAISLEY研究的研究结果，研究数据显示，在治疗第32周后，中重度的SLE患者的病情均得到了有效的改善。Ⅱ期试验达到了所有研究的主要终点和次要终点。
Deucravacitinib是一款首创、口服、选择性、变构、TYK2抑制剂，具有一种不同于其他激酶抑制剂的独特作用机制，是第一个也是唯一一个TYK2抑制剂。
PAISLEY是一项为期一年的随机、双盲、安慰剂对照、全球Ⅱ期临床试验，共纳入363名SLE患者，主要终点为32周时SRI-4应答率，次要终点为48.1周时狼疮低疾病活动状态（LLDAS）。结果显示，与安慰剂组相比，Deucravacitinib3mg组、Deucravacitinib6mg组均达到SRI-4应答率的主要终点，其中Deucravacitinib12mg组在第32周时的SRI-4应答比例在数值上是最高的，但在整个临床过程中因为一些原因，这一组患者的临床不断调整，最后的数据没有什么实际的意义，因此不作为参考。
同时，接受Deucravacitinib治疗的患者更早地达到LLDAS，并表现出更持久和累积的LLDAS反应，Deucravacitinib可能有助于SLE患者获得更好的长期预后。
► 与安慰剂组相比，所有Deucravacitinib组达到首次LLDAS的中位时间显著缩短（3mgBID，28.0周，P=0.0365；6mgBID，40.1周，P=0.0004；12mgQD，35.7周，P=0.0118）；
► 与安慰剂组相比，Deucravacitinib3mgBID组在≥3次就诊中达到LLDAS的患者比例显著更高（OR，1.8；95%CI，0.9-3.7，P=0.0430）。与安慰剂组相比，接受任何剂量的Deucravacitinib治疗的患者在≥3次或≥5次就诊时达到LLDAS的比例更高；
►与安慰剂组相比，接受Deucravacitinib治疗的患者在累计观察时间内达到LLDAS≥20%和≥50%的比例更高，与安慰剂组相比，Deucravacitini3mgBID和12mgQD组达到LLDAS≥20%的患者百分比显著更高（3mgBID：OR，3.5；95%CI，1.8–6.9；P=0.0002；12mgQD：OR，2.3；95%CI，1.1–4.5；P=0.0098），3mgBID组达到LLDAS≥50%的患者比例也显著更高（3mgBID：OR，2.7；95%CI，1.2–6.2；P=0.0091）。
除此之外，艾伯维的Upadacitinib（乌帕替尼）也进行了治疗SLE的Ⅱ期临床试验，乌帕替尼是一种选择性的可逆JAK抑制剂，但对JAK1展现出更加强大的抑制效果。今年6月也同样达到主要终点和次要终点，将继续推进临床Ⅲ期试验。
参考资料：
Roivant官网
NikolopoulosD,ParodisI.Januskinaseinhibitorsinsystemiclupuserythematosus:implicationsfortyrosinekinase2inhibition.FrontMed(Lausanne).2023Jun29;10:1217147.
2023ACR速递|Deucravacitinib治疗系统性红斑狼疮的疗效，风湿免疫界，2023-11-09.
速递|过半数患者缓解！艾伯维JAK抑制剂推进至3期试验，治疗红斑狼疮,药明康德,2023-06-02.
作者：Fan
主编：小宝