HER2低表达转移性乳腺癌的管理与HER2低表达乳腺癌临床试验设计
转自：医学界
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）就目前HER2低表达乳腺癌诊疗中尚存争议的问题形成了HER2低表达乳腺癌定义、诊断和管理的专家共识[1]。“医学界”特整理共识相关内容，在上两期中分别介绍了HER2低表达乳腺癌的生物学特征以及病理学诊断相关内容，本期将探讨“HER2低表达转移性乳腺癌的管理与HER2低表达乳腺癌临床试验设计”主题内容，以飨读者。
HER2低表达转移性乳腺癌的管理
问题1：为了选择接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的乳腺癌患者，应根据最近的肿瘤活检还是病程期间的任何肿瘤活检确定HER2低表达？
声明1：使用T-DXd治疗可以基于原发肿瘤或转移后任何时间节点的HER2低表达状态。如果整个病程一直保持HER2-0状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平。
■ 推荐级别：I，证据等级：B
讨论：根据DESTINY-Breast04（DB-04）研究的数据，其患者的纳入是基于最近可获得的肿瘤组织经中心实验室确定的HER2低表达状态，因此，HER2低表达状态包含原发肿瘤和转移性肿瘤样本的混合情况。研究结果表明，与医生选择的治疗相比，T-DXd的疗效在不考虑肿瘤样本特征的情况下是一致的[2]。目前，HER2低表达状态的确定存在一定的挑战，一方面是它可能会动态变化，另一方面是即使在同一时间点，HER2低表达状态也可能存在异质性。
HER2低表达在疾病进展过程中高度不稳定，这可能与时间和空间上的异质性以及（前期）分析等多种因素有关。在HER2-0肿瘤病例中进行重复活检可能会为相当比例的患者提供新的治疗机会。如果在一个时间点出现HER2低表达，而在另一个时间节点检测为HER2-0，只要在疾病进展的某个时刻存在HER2低表达，就可以考虑使用T-DXd进行治疗。此外，如果在同一时间点获得的肿瘤样本存在不一致的情况（即一个是HER2-0，另一个是HER2低表达），考虑到可能取得的生存获益，也应该使用T-DXd进行治疗。
问题2：T-DXd在临床上治疗激素受体阳性HER2低表达（HR+/HER2-）转移性乳腺癌的最佳指征是什么？
声明2：针对既往接受过CDK4/6抑制剂治疗并至少接受过一线化疗[或在（新）辅助化疗后6个月内出现进展]，并被认为内分泌难治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，如果没有禁忌证，可以考虑接受T-DXd治疗。在T-DXd和戈沙妥珠单抗（SG）均为可选治疗方案的情况下，应优先考虑T-DXd，因为T-DXd的关键研究DB-04是在既往接受过治疗线数更少的患者人群中进行的。
■ 推荐级别：II，证据等级：A
讨论：在DB-04研究中，70%的HR+患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，亚组分析表明，不论之前是否接受CDK4/6抑制剂治疗，患者都可以从T-DXd中获益。鉴于已证实的生存优势，建议在可及的地区接受T-DXd治疗前先进行CDK4/6抑制剂的治疗。DB-04研究亚组分析还显示，在接受一线和二线化疗患者中，疾病进展或死亡风险比相似。因此，在接受T-DXd治疗前，患者至少应接受一线化疗，但（新）辅助化疗期间或6个月内复发的患者例外。
目前，在经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中使用T-DXd和SG的最佳治疗顺序尚无可用数据。然而，最近的研究已经证实了这两种药物对这类患者的活性。DB-04研究证实了T-DXd在经治的HER2低表达转移性乳腺癌患者中的疗效。此外，TROPiCS-02研究展示了SG在接受了2-4线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的活性[3]。根据HER2IHC状态进行的事后亚组分析结果显示，SG在HER2低表达和HER2-0两个亚组中均表现出疗效。针对HER2低表达患者，SG的HR值为0.58，与DB-04研究中T-DXd的HR值0.51，二者相似，尽管SG的研究是在更后线治疗中进行的[4]。
根据目前的证据，在经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，T-DXd是标准治疗选择，而SG是HER2低表达乳腺癌患者的另一种有效选择。SG是目前被认为唯一适用于HER2-0疾病的ADC药物。有更多证据支持在接受较少预处理的患者群体（既往接受1-2线化疗）中使用T-DXd，而SG是在接受了2-4线化疗的患者中进行的测试，因此在早期治疗线中更倾向于使用T-DXd。
重要的是，目前缺乏关于SG在已接受不同靶点ADC（如T-DXd）治疗的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性数据。然而，没有生物学依据表明在T-DXd治疗后使用SG会无效或不安全。因此，不应将接受过T-DXd治疗视为使用SG治疗的禁忌证。
问题3：T-DXd治疗HER2低表达转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的最佳指征是什么？
声明3：对于HER2低表达转移性TNBC患者的治疗，现有证据更支持在T-DXd之前给予SG，因此应首先考虑SG，而T-DXd可在SG之后考虑。
■ 推荐级别：II，证据等级：B
讨论：虽然DB-04研究的主要终点是比较HR+转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），但该研究还包括了一个由58例TNBC患者组成的队列。在TNBC队列中，与医生选择的化疗相比，接受T-DXd治疗患者的PFS（HR=0.46，95%CI0.24-0.89）和OS（HR=0.48，95%CI0.24-0.85）均有所改善。此外，II期DAISY研究[5]和Ib期BEGONIA研究[6]的结果进一步支持了T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的活性。
III期ASCENT研究证实了SG能够显著延长既往接受过至少两种或以上治疗的转移性TNBC患者的PFS（HR=0.41，95%CI0.32-0.52，p<0.0001）和OS（HR=0.48，95%CI0.38-0.59，p<0.0001）。基于该研究的结果，SG获批了转移性TNBC患者二线及以后治疗的适应证[7]。虽然目前没有SG和T-DXd的直接比较数据，但在转移性TNBC患者中，SG的证据级别更高。如果首选SG，之后可以考虑使用T-DXd，目前缺乏支持ADC应用顺序的前瞻性数据，需要进一步研究。
问题4：在使用T-DXd时，预防和治疗恶心呕吐的推荐意见是什么？
声明4：对于接受T-DXd治疗的患者，建议采用包括5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂的预防性止吐方案。
■ 推荐级别：II，证据等级：A
讨论：在DB-04研究中，有73%的患者出现恶心，34%的患者出现呕吐。在DB-02和DB-03研究中，任何级别恶心的发生率分别为73%和77%[8,9]。有研究报告约65%的患者在首次使用T-DXd后出现恶心和呕吐[10]。因此，建议采用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂的三联预防性用药方案。此外，还可以使用奥氮平预防延迟性恶心和呕吐。如果患者出现3-4级的恶心/呕吐，应暂停T-DXd给药，直到毒副作用缓解至1级。如症状在7天内发生缓解，则维持原剂量；如症状在>7天后发生缓解，建议减少剂量。
问题5：在使用T-DXd时，监测和治疗间质性肺病（ILD）或肺炎的推荐意见是什么？
声明5：对于接受T-DXd治疗的患者，建议每6-12周通过CT扫描对ILD或肺炎进行常规监测。ILD或肺炎的管理应遵循T-DXd说明书以及相关指南。
■ 推荐级别：II，证据等级：A
讨论：目前尚不清楚T-DXd相关的肺毒性的病理生理学机制。总体而言，T-DXd治疗乳腺癌的研究表明ILD发生率为12%-15%，大多数为1和2级事件，致死性ILD病例较罕见[11]。因此，在T-DXd治疗期间积极监测患者的肺毒性至关重要。在T-DXd的临床试验中，每6周对乳腺癌患者进行CT扫描监测，并观察是否出现临床呼吸症状。
根据目前临床研究得出以下最佳证据和经验：
有需要治疗的非感染性ILD病史（即需要使用类固醇）患者具有ILD的复发高风险，这些患者目前不应考虑接受T-DXd治疗，包括既往由于免疫检查点抑制剂、依维莫司和其他抗肿瘤治疗而出现明显临床症状的肺炎患者。在这种情况下，决定是否向没有其他良好治疗选择的晚期患者提供T-DXd的决策必须个体化，需要综合考虑风险和获益，并且必须就致死性肺毒性风险进行透明的讨论。
存在肺部合并症、中/重度基础肾功能不全以及基础血氧饱和度<95%的患者发生ILD的风险较高，因此在这种情况下是否提供T-DXd治疗需要综合考虑患者的风险和获益进行个体化决策，并就致死性肺毒性风险进行透明的讨论。
肺毒性监测从对患者进行风险教育开始，并积极监测呼吸系统症状，包括咳嗽、气促或发热的出现或恶化。此外，在治疗期间应定期进行胸部CT扫描，间隔为6-12周；如果患者出现呼吸系统症状，也应进行胸部CT扫描。
一旦怀疑肺毒性，必须暂停T-DXd治疗。
T-DXd说明书及相关指南提供了关于T-DXd引起的ILD的处理和管理方法，包括调查ILD的病因；如果怀疑ILD，建议立即使用类固醇。
只有在完全缓解的无症状1级ILD的情况下，才可以考虑重新使用T-DXd治疗。对于有症状的ILD患者（即2级或更高级别），即使完全康复，目前也认为应永久性停用T-DXd治疗。
HER2低表达乳腺癌临床试验设计
问题1：将来针对HER2低表达乳腺癌的临床试验是否应扩大入组HER2-0肿瘤患者？
声明1：HER2-0乳腺癌患者应有资格入组T-DXd和其他可能的新型HER2靶向ADC药物的随机对照临床试验。HER2-0乳腺癌人群的疗效分析应是预先计划的、具备充分有力的对照组和校正后的HER2低表达乳腺癌试验亚组分析的一部分。
■ 推荐级别：III，证据等级：A
讨论：目前尚不清楚HER2-0乳腺癌患者在更大的患者群体中是否会影响T-DXd产生的获益，以及该肿瘤亚型的患者在T-DXd治疗中的获益在多大程度上会优于标准治疗。因此，在这种情况下应优先评估T-DXd和新的HER2靶向ADC药物在HER2-0人群中的疗效。HER2-0乳腺癌患者可以入组新型HER2靶向ADC药物的临床试验，确保对HER2表达水平进行适当分层，以分别证明新型ADC药物在HER2-0与HER2低表达患者中具有统计学意义的临床获益。
问题2：将来针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2药物试验是否需要通过中心实验室检测？
声明2：在HER2低表达乳腺癌的关键临床试验设计中，应首选基于IHC的HER2低表达中心实验室检测，尤其是如果试验旨在支持HER2靶向新药的监管批准。当地评估也可接受，但必须在严格的质量控制方案下进行，确保采用经过验证的检测方法进行充分可靠的评估，以便试验结果可以推广到采用各种分析方法的真实世界环境中。
■ 推荐级别：III，证据等级：B
讨论：中心实验室检测HER2状态对确保临床试验报告结果的一致性至关重要。然而，病理学实验室的质量认证已被证实可以提高评估的一致性并减少与中心实验室检测的差异。因此，经过质量认证的当地实验室也可以考虑用于临床试验检测。通过改善当地评估的质量以及制定大规模临床试验的当地评估政策可以提高效率，并更好地推广结果。总的来说，中心实验室检测仍然至关重要，但在未来的临床试验中，尤其是对于在临床实践中常规使用的诊断方法，当地评估也是一个可以考虑的选择。
建议临床试验申请者尽可能基于新技术和创新试验对组织样本进行二次分析以评估临床有效性。新的检测可能有助于改善患者选择，并确定哪些患者可以从T-DXd和其他HER2靶向药物中获得最大化获益。
问题3：是否应根据HR表达情况为HER2低表达乳腺癌设计不同的试验？
声明3：HER2低表达乳腺癌的临床试验应在特定临床试验背景下或在适当分层的人群中，为HR+和HR-乳腺癌的亚组分析提供强有力的疗效分析数据。
■ 推荐级别：III，证据等级：A
讨论：HER2低表达乳腺癌的临床试验必须确保各亚组之间的关键预后变量（包括HR状态）得到适当平衡。在DB-04研究中，T-DXd的疗效主要是在HR+乳腺癌患者中进行了报告，并在58例TNBC患者中进行了探索。未来的临床试验应全面考虑HER2低表达乳腺癌人群，并应考虑针对HR进行分层，并具备足够的统计动力学，以便进行HR+和TNBC人群的比较。实际上，这两个亚组在预后方面存在差异，因此在临床实践中分别采用特定的治疗策略进行管理，存在特殊需求和可能需要改进的领域，并不一定是通用的。尽管这可能会带来挑战，例如样本量和试验复杂性，但也将提供更多信息以指导临床实践决策。综上所述，HER2低表达乳腺癌的临床试验应在统计假设中包括HR+和TNBC人群，以减少不确定性并提高证据的质量，建议采用高质量的临床试验设计和进行适当的HR状态分层。
参考文献：
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