医用鱼油进入中国！谁需要吃？

转自：医学界

撰文| 陈焰汐

今年5月，首个获批的进口处方级鱼油制剂欧玛可（ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊）开始在国内商业化供应，为重度高甘油三酯血症患者带来了新的治疗方案。仅仅一个月过后，国家药监局批准了第二款进口处方级鱼油制剂唯思沛（二十碳五烯酸乙酯软胶囊）用于降低甘油三酯，并开始审评该药用于降低心血管风险的适应症。与此同时，国内多家药企在布局仿制处方级鱼油制剂，更有两款仿制药产品已经获批上市。

医学领域“鱼油潮”的掀起绝非偶然，鱼油制剂从保健品跃升为处方药，正是反映了临床对降低甘油三酯和降低心血管风险的药物的广阔需求。尽管在我国，“鱼油潮”才刚刚起步，但鱼油制剂过硬的疗效和对心血管疾病治疗的广阔临床需求，决定了鱼油制剂将会在国内有充分的市场前景，更多患者也会从“服用鱼油保健”逐步转化为“服用鱼油防治疾病”。

鱼油制剂千千万，疗效从何而来？

相较于拗口的学名“ω-3脂肪酸”，“鱼油”这个名称显然更为人所熟知，别说各种以“深海鱼油”为卖点的保健品，就连ω-3脂肪酸的处方药制剂都愿自称为“处方级鱼油”。当然，这个名称也确实简洁形象——市面上几乎所有ω-3脂肪酸制剂，尤其是处方药，都提纯自多种深海鱼类的脂肪。而不同鱼油制剂的主要区别，尤其是决定疗效的关键因素，就在于其核心成分ω-3脂肪酸的含量和组成比了。

鱼油制剂中的ω-3脂肪酸主要分为α-亚麻酸、二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）三种，其中起到核心治疗和保健作用的为DHA和EPA。DHA对于神经系统等多种人体器官和组织的发育及功能维持至关重要（因此孕期保健品和婴幼儿配方食品通常会添加DHA），也有着不俗的血脂调理等作用；而EPA则主要针对心血管系统发挥效果，降血脂效果也比DHA强上不少。

正因为不同ω-3脂肪酸在身体中的作用存在区别，目前用于治疗心血管疾病的处方级鱼油制剂与市面上常见的保健品鱼油制剂最大的不同就在于ω-3脂肪酸的成分比例。在我国，临床上使用的处方级鱼油制剂共有3种，它们的主要区别在于：

多烯酸乙酯：属于早一代的处方级鱼油制剂，纯化程度不及其他处方级鱼油制剂，是一种含有不定比例DHA和EPA的脂肪混合物。由于纯度不高，多烯酸乙酯在大剂量服用时会因为需要吞咽太多胶囊而很麻烦，服用同等剂量时摄入的混杂非有效脂肪量也是处方级鱼油制剂中最多的。

ω-3脂肪酸乙酯90：首个广泛应用于临床的高纯度处方级鱼油制剂，顾名思义，每粒1g胶囊中含有不低于90%的ω-3脂肪酸，其中EPA含量最高，DHA含量较低，仅少数为α-亚麻酸。该药的高度纯化和配方标准化方便了患者服用，且生产成本并没有提升太多，属于经济实惠的处方级鱼油制剂。

EPA乙酯：较新出现的一种极高纯度处方级鱼油制剂，其成分仅含有96%的EPA和少量药用辅料，因此同等剂量下还具有心血管保护效应，但价格较昂贵。

在人体中，ω-3脂肪酸最重要的作用是调节血脂。在治疗剂量下，ω-3脂肪酸可以抑制肝脏合成甘油三酯，并促进肝脏以外部位（如血浆）中甘油三酯的水解，调节总胆固醇和低密度脂蛋白的成分结构占比，这使得ω-3脂肪酸成为了一种强效的降甘油三酯药物。此外，ω-3脂肪酸还可以降低血压、调节心脏功能、轻度降低体重和内脏脂肪，且具有一定的抗炎症效果，这些独立于调节血脂的机制部分解释了ω-3脂肪酸的保健作用，也使其相比其他降甘油三酯药物（如贝特类或烟酸）具备了独特的优势。

降血脂，护心脏，鱼油制剂哪家强？

在我国，处方级鱼油制剂获批的适应症为降低严重高甘油三酯血症成年患者的甘油三酯水平，因此对于大多数医生和患者而言，不同的鱼油制剂，乃至于同一种鱼油制剂的不同剂量降低甘油三酯水平的效果差异才是最受关注的。此外，由于处方级鱼油制剂也具有较为明确的降低心血管疾病风险的作用，目前有大量临床研究还在观察不同鱼油制剂之间心血管获益的区别。

至少在降低甘油三酯方面，不同处方级鱼油制剂在等效剂量下的差异极小，此时选择鱼油制剂主要基于价格、保险报销等因素。一项纳入了55项临床试验的meta分析显示，鱼油制剂降低甘油三酯的能力存在剂量依赖性和甘油三酯水平依赖性：EPA+DHA的剂量每增加1g，甘油三酯水平即可降低5.9mg/dl，而对于甘油三酯水平高于人群中位数（83mg/dl）的人群，EPA+DHA的剂量每增加1g，甘油三酯水平更可降低8.4mg/dl。而美国心脏协会在关于ω-3脂肪酸治疗高甘油三酯血症的科学声明中也表示，只要EPA+DHA的总给药剂量＞3g，任何处方级鱼油制剂，包括ω-3脂肪酸乙酯90（每4g含3.1gEPA+DHA）和EPA乙酯（每4g含3.8gEPA），均可有效治疗高甘油三酯血症。

在降低心血管疾病风险方面，EPA乙酯也有很好效果。在最受关注的REDUCE-IT研究中，对于他汀类药物难治且存在心血管高危因素或心血管疾病的患者中，每日4g的EPA乙酯相对于安慰剂，将患者的心血管事件（包括心血管死亡或非致命性重度心血管疾病）风险降低了25%，患者的心血管死亡风险也随之降低了20%。

尽管有研究认为，REDUCE-IT研究的结果受到了其安慰剂（矿物油）具有心血管风险的影响，但该研究的结果仍被各大指南普遍接纳，EPA乙酯也就此成为了美国心脏协会、美国糖尿病协会、欧洲心脏病学会和中国心血管疾病一级预防指南等权威机构和指南所推荐的用于降低心血管疾病风险的唯一一种处方级鱼油制剂。

当然，如果心血管风险并非极高，或者不需要ω-3脂肪酸提供降低心血管风险的作用，那么所有的处方级鱼油制剂都可以用于降低甘油三酯水平，这也获得了一些共识的认可。

更多患者可获益于鱼油，鱼油市场潜力大增？

通过上述证据我们不难发现，处方级鱼油制剂已经成为了现代血脂管理乃至于心血管风险管理中不可或缺的一部分。而自2021年6月国家药品监督管理局批准了首个新一代处方级鱼油制剂ω-3脂肪酸乙酯90的首仿药物，以及《中国心血管病一级预防指南》等国内指南陆续推荐处方级鱼油制剂以来，处方级鱼油制剂在国内的应用逐渐火热。

根据今年6月24日发表的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》，我国目前约有15%的人患有高甘油三酯血症，其中相当一部分患者使用他汀类药物治疗难以治疗，亟需进一步降甘油三酯疗法以降低心血管疾病和胰腺炎风险。而该指南还进一步推荐处方级鱼油制剂用于一线治疗重度高甘油三酯血症，也推荐EPA乙酯用于他汀类药物治疗效果不佳且具有心血管疾病高风险的轻中度高甘油三酯血症患者。考虑到以往临床上常采用贝特类治疗高甘油三酯血症，这一共识的发布相当于颠覆了国内临床上高甘油三酯血症治疗的实践，将相当一部分患者纳入了处方级鱼油制剂的适用人群。当然，这也意味着将有更多高甘油三酯血症患者会获益于处方级鱼油制剂。

目前，处方级鱼油制剂在国外的市场已日趋成熟，其销量也表明这类药物在国外的临床实践中已被广泛接受。据数据统计，2020年，仅EPA乙酯的全球销售额就达到了21.91亿美元，其中美国市场销售额为6.14亿美元；而根据EPA乙酯原研公司Amarin的预测，EPA乙酯即使在很多地区都过了专利保护期，其原研制剂在欧洲市场和欧美之外的新兴市场（包括中国）在未来均可达到10亿美元的峰值年销售额。

在中国，处方级鱼油制剂的市场潜力也正如Amarin的预测一般广阔。在高纯度处方级鱼油制剂引入之前，还未受太多推荐的多烯酸乙酯在2020年就已达到了4000万元的年销售额。在我国，高纯度处方级鱼油制剂（ω-3脂肪酸乙酯90和EPA乙酯）直到今年才开始涌入市场。考虑到今明两年我国的降脂药市场规模可能达到400-500亿元，加之高纯度处方级鱼油制剂（尤其是EPA乙酯）目前仍有多个仿制药品种纳入上市审批，此类药物未来的销售或许会处于企业间激烈竞争，但销售总和迅猛增长的态势。

参考文献：

[1]SouciSW,FachmannW,KrautH.FoodCompositionandNutritionTables,7thed,MedPharmScientificPublishers,Stuttgart,Germany2008.

[2]LewinGA,SchachterHM,YuenD,etal.Effectsofomega-3fattyacidsonchildandmaternalhealth.EvidRepTechnolAssess(Summ).2005;(118):1-11.

[3]HarrisWS,BulchandaniD.Whydoomega-3fattyacidslowerserumtriglycerides?CurrOpinLipidol.2006;17(4):387-93.doi:10.1097/01.mol.0000236363.63840.16

[4]OscarssonJ,Hurt-CamejoE.Omega-3fattyacidseicosapentaenoicacidanddocosahexaenoicacidandtheirmechanismsofactiononapolipoproteinB-containinglipoproteinsinhumans:areview.LipidsHealthDis.2017;16(1):149.doi:10.1186/s12944-017-0541-3

[5]DemaisonL,BletJ,SergielJP,etal.Effectofdietarypolyunsaturatedfattyacidsoncontractilefunctionofheartsisolatedfromsedentaryandtrainedrats.ReprodNutrDev.2000;40(2):113-25.doi:10.1051/rnd:2000124

[6]O'KeefeJHJr,AbuissaH,SastreA,etal.Effectsofomega-3fattyacidsonrestingheartrate,heartraterecoveryafterexercise,andheartratevariabilityinmenwithhealedmyocardialinfarctionsanddepressedejectionfractions.AmJCardiol.2006;97(8):1127-30.doi:10.1016/j.amjcard.2005.11.025

[7]LeeCH,FuY,YangSJ,etal.EffectsofOmega-3PolyunsaturatedFattyAcidSupplementationonNon-AlcoholicFattyLiver:ASystematicReviewandMeta-Analysis.Nutrients.2020;12(9):2769.doi:10.3390/nu12092769

[8]SoJ,WuD,LichtensteinAH,etal.EPAandDHAdifferentiallymodulatemonocyteinflammatoryresponseinsubjectswithchronicinflammationinpartviaplasmaspecializedpro-resolvinglipidmediators:Arandomized,double-blind,crossoverstudy.Atherosclerosis.2021;316:90-98.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2020.11.018

[9]MozaffarianD,WuJH.Omega-3fattyacidsandcardiovasculardisease:effectsonriskfactors,molecularpathways,andclinicalevents.JAmCollCardiol.2011;58(20):2047-67.doi:10.1016/j.jacc.2011.06.063

[10]Skulas-RayAC,WilsonPWF,HarrisWS,etal.Omega-3FattyAcidsfortheManagementofHypertriglyceridemia:AScienceAdvisoryFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2019;140(12):e673-e691.doi:10.1161/CIR.0000000000000709

[11]BhattDL,StegPG,MillerM,etal.CardiovascularRiskReductionwithIcosapentEthylforHypertriglyceridemia.NEnglJMed.2019;380(1):11-22.doi:10.1056/NEJMoa1812792

[12]ASCENDStudyCollaborativeGroup;BowmanL,MafhamM,etal.Effectsofn-3FattyAcidSupplementsinDiabetesMellitus.NEnglJMed.2018;379(16):1540-1550.doi:10.1056/NEJMoa1804989

[13]KalstadAA,MyhrePL,LaakeK,etal.Effectsofn-3FattyAcidSupplementsinElderlyPatientsAfterMyocardialInfarction:ARandomized,ControlledTrial.Circulation.2021;143(6):528-539.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209

[14]NichollsSJ,LincoffAM,GarciaM,etal.EffectofHigh-DoseOmega-3FattyAcidsvsCornOilonMajorAdverseCardiovascularEventsinPatientsatHighCardiovascularRisk:TheSTRENGTHRandomizedClinicalTrial.JAMA.2020;324(22):2268-2280.doi:10.1001/jama.2020.22258

[15]DoiT,LangstedA,NordestgaardBG.ApossibleexplanationforthecontrastingresultsofREDUCE-ITvs.STRENGTH:cohortstudymimickingtrialdesigns.EurHeartJ.2021;42(47):4807-4817.doi:10.1093/eurheartj/ehab555

[16]KleindorferDO,TowfighiA,ChaturvediS,etal.2021GuidelineforthePreventionofStrokeinPatientsWithStrokeandTransientIschemicAttack:AGuidelineFromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation.Stroke.2021;52(7):e364-e467.doi:10.1161/STR.0000000000000375

[17]AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee.10.CardiovascularDiseaseandRiskManagement:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2022.DiabetesCare.2022;45(Suppl1):S144-S174.doi:10.2337/dc22-S010

[18]MachF,BaigentC,CatapanoAL,etal.2019ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemias:lipidmodificationtoreducecardiovascularrisk.EurHeartJ.2020;41(1):111-188.doi:10.1093/eurheartj/ehz455

[19]中华医学会心血管病学分会,中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会,中国老年学和老年医学会心脏专业委员会,等.中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志,2020,48(12):1000-1038.doi:10.3760/cma.j.cn112148-20201009-00796.

[20]谢坤,李勇.高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识[J].中国循环杂志,2023,38(06):621-633.

[21]AmarinCorporationplc.AmarinReportsFourthQuarterandFullYear2020FinancialResultsandProvidesBusinessUpdate.https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/02/25/2182179/18362/en/Amarin-Reports-Fourth-Quarter-and-Full-Year-2020-Financial-Results-and-Provides-Business-Update.html

[22]AmarinCorporationplc.AmarinReportsFourthQuarterandFullYear2022FinancialResultsandProvidesBusinessUpdate.https://investor.amarincorp.com/news-and-media/amarin-reports-fourth-quarter-and-full-year-2022-financial

来源：医学界

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