哪些玩家在布局ADC新靶点? | 行业观察
转自:研发客
国内不少公司已尝试寻找新靶点,并从单靶点向双靶点、联合用药等方向拓展。国内已有恒瑞医药、科伦博泰、荣昌生物等多家企业开始了ADC联合疗法研究,其中ADC+免疫检查点抑制剂成为热门尝试组合。
国内ADC研发目标靶点过于集中时常被诟病。研发客统计发现,国内企业推进到临床阶段的ADC,有63%集中于HER2、Trop-2、Claudin18.2三个靶点。
因此,国内不少公司已在往新靶点ADC研发方向使劲,寻找更新、更有针对性的靶点,并将ADC研发从单靶点向双靶点、联合用药等方向拓展。
全球新靶点仍在少数
中国ADC技术不断革新,给ADC新靶点开发孕育了合适的机会,但目前国内已披露靶点的ADC中,目标全球新靶点的产品仍属少数。除上述三大靶点产品外,剩余的37%临床试验中,大部分还是针对国外已开发靶点,例如Nectin-4、FRα、EGFR、CD79b等。
也有少数企业开发全新靶点产品。礼新医药的LM-305是全球首个获批临床的GPRC5D靶向ADC药物。该产品还获得跨国药企青睐,礼新医药今年5月与阿斯利康达成总价6亿美元的合作,授出LM-305全球开发权益。
智康弘义的BC3195也是一款全球首创靶向CDH3的ADC药物,近期在中美同步获批开展临床。另外,启德医药与AimedBio合作开发的AMB302/GR1017,是一种新型FGFR3靶向ADC,还处于临床前阶段,全球尚无同类ADC产品进入临床。(其他产品见下表)
上表中部分产品的研发进度趋于全球前列水平。
翰森制药布局了靶向B7-H3的HS-20093,与第一三共的DS-7300同处于临床2期;另一款靶向B7-H4的HS-20089,正在开展1期临床,同类产品进展最快的阿斯利康的AZD8205,处于2期临床阶段。
国内企业在多年的ADC研发摸索中,已经积累了新靶点ADC的研发经验。科伦博泰副总经理、首席科学官谭向阳博士告诉研发客,通常在筛选ADC适合开发的靶点时,会集中在肿瘤细胞表达量高、正常组织低表达或不表达的靶点,“但随着有效载荷和连接子设计技术越加成熟,可以放宽靶点筛选要求,从肿瘤微环境的角度去考虑靶点开发,提高新靶点的维度与深度。”
另外,ADC的创新设计也不再局限于肿瘤,开始向自身免疫疾病等其他领域发展。近期国内也掀起了自免疾病研发的小高潮,研发客也观察到已有ADC企业开始探索自身免疫领域,拓展更多的创新靶点。
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例如,映恩生物利用其免疫ADC平台“DIMAC”开发了两款自免产品DB-2304和DB-2306。其中,DB-2304靶向表达于浆细胞样树突状细胞(pDC)特异靶点BDCA2,是全球首款针对系统性红斑狼疮(SLE)的ADC。
谭向阳认为,随着对偶联药物作用机理的研究更加深入,可以在ADC基础上探索更多蓝海。例如,抗体与核酸药物、抗生素、或蛋白降解靶向联合体(PROTAC)偶联,靶点和适应症的选择都将更加广泛。
双抗ADC之“新”
逐渐拥挤的ADC赛道中,双抗ADC也成为拓宽思路的新方向之一。双抗ADC的研发方向包含两类,一类是针对两个不同靶点,一类是针对同一靶点的两个表位。
当前国内也有多家公司解锁了双抗ADC技能,部分产品的靶点创新也走在全球前列。
百利天恒的BL-B01D1是全球首个靶向EGFR/HER3的双抗ADC,正在开展2期临床;百奥赛图也有多款临床前双抗ADC产品,如靶向HER2xTrop-2的YH012、EGFRxMET的YH013,同时还有另外三款授权给思道医药;同宜医药的两款产品CBP-1018和CBP-1008,分别靶向PSMAxFRα和TRPV6xFRα,均为全球首创;映恩生物也引进达石药业的DS005,加码双抗ADC开发。
双抗ADC的多重优势是吸引越来越多玩家进入这一领域的关键。恒瑞医药副总经理张连山在接受研发客采访时表示,基于现有靶点的双抗(或双表位)研究,通过巧妙的双抗ADC设计,可以进一步提升ADC的治疗窗口,从而展现出更优的杀伤效果,产生新的知识产权。
双抗和双表位ADC也是科伦博泰的布局方向之一。谭向阳阐述道,双抗ADC的两个抗体端能够结合两个相同或不同靶点,递送更多毒素弹头至肿瘤细胞,增加对肿瘤细胞的杀伤效率。此外,同时靶向两个靶点或表位,增加抗体与不同肿瘤细胞结合的特异性,不仅能克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题,还可以降低单靶点亲和力低引发的脱靶毒性。
目前中国双抗ADC的临床研究都在早期,但初步数据已显露出优势。
百利天恒BL-B01D1的1期临床数据显示,在EGFR突变非小细胞肺癌患者中ORR达到61.8%,DCR为91.2%;鼻咽癌的ORR和DCR数据分别达到45.8%和100%。康宁杰瑞JSKN003在HER2高表达和低表达的肿瘤模型中均表现出良好的安全性以及与DS-8201a相似疗效,目前处于临床1期。
但不可否认,双抗ADC作为尚未成熟验证的产品,还存在一些难题需要攻克,例如安全性问题。阿斯利康的双表位HER2ADCMEDI4276,就因毒性问题终止临床开发。
受访专家均表示,双抗ADC的研发门槛很高,如何平衡双靶点中单一靶点的贡献、以及连接子和有效载荷对细胞的作用,对产品的成药性、有效性和安全性都提出更高要求。此外,在产品的CMC、临床、生产等各环节都更加复杂。
联合用药新趋势
与PD-1/PD-L1联合用药的研发思路相似,ADC也从单药治疗拓展到了联合治疗。国内已有恒瑞医药、科伦博泰、荣昌生物等多家企业开始了ADC联合疗法研究,其中ADC+免疫检查点抑制剂成为热门尝试组合。
ADC与免疫检查点抑制剂联用可能达到双向疗效提升的效果。谭向阳提到,免疫检查点抑制剂在大部分肿瘤治疗中应答低,单药疗效相对有限,而与ADC联用能诱导免疫原性细胞死亡、募集肿瘤浸润淋巴细胞,增强免疫应答,另一方面免疫激活也能反向推动ADC的治疗活性。
张连山认为,联合用药的拓展能够释放HER2、Trop-2等老靶点的更多可能性,各公司可根据自身管线的实际情况开展联合研究。
例如科伦开展了Trop-2ADCSKB264与PD-L1单抗KL-A167、或与PD-1抗体帕博利珠单抗联合用药的研究。恒瑞尝试了ADC+双抗的联用方案,将靶向HER2的ADCSHR-A1811联合PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-1701,用于HER2阳性胃癌治疗。
张连山表示,从单个产品来看,SHR-A1811和SHR-1701在胃癌的研究进度不占优势,但强强联合后或有弯道超车的可能性。
礼新医药也在探索ADC与双抗的联合疗法。今年3月,礼新医药与康方生物达成合作,共同推进靶向Claudin18.2的ADC药物LM-302与PD-1/VEGF双抗AK112的一系列临床研究。
事实上,不论是创新的单靶点、双靶点ADC药物开发,还是联合用药的ADC策略研究,国内这些ADC产品大多仍处于早期临床阶段,真实表现如何,需要进一步的临床数据予以验证,才能在竞争激烈的赛道中找到真正差异化的生存空间。
编辑|施樱子