针对90%失明原因，新锐开发突破性小分子药物滴眼液 | 独家专访
转自：药明康德
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药明康德内容团队将与读者分享与其中几位嘉宾的洞见，以更进一步带领读者深入了解这些耕耘在产业前沿创新者对临床药物开发、产业与学术生态圈合作的细致洞见。如欲聆听BOLD系列完整访谈，请扫码文中二维码报名。
药明康德内容部：是否能请您为我们的读者介绍一下自己和您的公司？
UttamSurana博士：我是AldropikaTherapeutics的联合创始人。Aldropika专注于开发针对眼科疾病的局部治疗方案。其主要项目是针对一种名为湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的眼病开发小分子疗法。AMD是由视网膜下渗漏血管的异常萌发引起的。这种疾病进展迅速，可导致视力严重衰退甚至失明。据估计，湿性黄斑变性是全球法定失明的主要原因之一，占比高达90%。我们的目标是开发出具有高度靶向特异性的小分子药物，并使用兼容的滴眼液配方给药。
药明康德内容部：在您看来，与大学和研究机构的合作关系在塑造贵公司的技术方法方面发挥了什么作用？
UttamSurana博士：与大学和研究机构的合作对于我们开发创新方法和完善创新方法至关重要，这也是我们分拆成立Aldropika公司的原因。发现、创新并创造性地解决问题是学术机构研究的本质。我之前一直担任着新加坡A*STAR分子和细胞生物学研究所（IMCB）的研究主任。在这个研究所，我们可以针对手头的问题提出新颖的方法，并与各研究机构的科学家合作，实现我们最初的目标。例如，我们在IMCB建立基于细胞的药物发现平台需要复杂的非专利工程步骤、计算建模和动物模型工作。因此，我们与新加坡免疫学网络、生物信息学研究所和新加坡眼科研究所等其他研究机构的专家进行了广泛合作。现在我加入了Aldropika公司，我们将继续与新加坡的研究机构合作。
药明康德内容部：贵公司如何定义“有意义的治疗方法”，它可能是大胆的、差异化的或变革性的，您会关注哪些指标或结果？
UttamSurana博士：正如我之前所说，我们目前的疾病重点是湿性AMD。目前治疗湿性AMD的方法是定期向眼球内注射一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，即所谓的玻璃体内注射。这是一种侵入性治疗，患者必须定期到诊所接受治疗。当然，这种侵入性治疗有时会产生不良反应。因此，患者的依从性也是一个问题。此外，并非所有患者都对这种治疗方法产生应答。在这种情况下，有意义的治疗方法应该是使用兼容的滴眼剂配方，将小分子药物输送到患病的眼球后部。从患者的角度来看，这种治疗措施具有非常理想的特性。首先，它避免了侵入性治疗。第二，患者可以在舒适的家中进行治疗；第三，降低治疗成本；第四，患者依从性更好。
药明康德内容部：贵公司目前取得了哪些进展，还有哪些障碍或转化壁垒有待克服？下一个里程碑是什么？
UttamSurana博士：我们开发了一种新型小分子药物，用于治疗湿性AMD。我们的先导分子具有几个理想的特性。第一，它所针对的与疾病相关的蛋白质与目前的抗体药物所针对的蛋白质不同。第二，它对靶点具有高度选择性。第三，它可以使用我们专有的眼药水配方，在兔子模型中局部滴入眼球后部。我们发现，该分子与我们的滴眼液配方结合使用时，具有良好的眼部药代动力学特性。第四，该药物分子没有全身毒性负担，这可能是某些局部治疗存在的问题。
我们已经在小鼠和猴子模型中测试了该药物分子与我们的滴眼液配方的组合疗效，结果非常好。现在，我们希望进一步优化我们的滴眼液配方，以增强先导分子的递送能力。一旦完成这项工作，我们就可以启动IND研究，包括在大型动物身上进行毒性分析等。完成这些研究后，我们就可以进入1期临床试验。
药明康德内容部：未来五年，您希望在您的领域看到什么？
UttamSurana博士：2004年，抗VEGF疗法开始用于治疗AMD，从那时起，20年过去了，这种侵入性眼部注射一直是湿性AMD的主要治疗方法。目前正在开发几种新的治疗方法，其中值得注意的是能减少注射次数、更持久的抗VEGF药物。输送港系统（Portdeliverysystem）是一种可以储存抗VEGF药物的小型装置，该系统可通过外科手术植入眼内。还有一种视网膜基因疗法，可替代每月一次的眼部注射。这种疗法旨在利用腺相关病毒作为载体，把产生抗VEGF抗体基因植入患者的DNA中，从而让人体自身产生抗VEGF抗体。
还有干细胞疗法。这种方法近年来备受关注。这种方法的目的是利用干细胞分化成视网膜细胞，替代受损的视网膜细胞。口服片剂也是一种很有吸引力的疗法，抗VEGF片剂将有望减少或消除每月一次的侵入性眼部注射。不过，作为一种全身性的治疗方法，它也会产生相应的副作用，例如恶心、腿抽筋、肝脏损伤等。
在我提到的这些措施中，有些仍然是侵入性的。当然，通过滴眼剂配方提供有效的药物分子是非常有吸引力的方法，这也是我们正在跟进的。然而，迄今为止，AMD的治疗领域依然存在着巨大的未竟医疗需求。
药明康德内容部：在细胞和基因疗法等新模式的背景下，您如何看待小分子药物的未来？
UttamSurana博士：小分子药物在医学史上至关重要，一个多世纪以来一直被用于治疗人类疾病。在过去的几十年里，其他治疗方式逐渐兴起。据预测，生物制品、细胞和基因疗法在未来几年将有显著增长。然而，小分子疗法具有关键的优势。例如，与生物制品相比，小分子药物具有更好的组织渗透性。小分子药物的生物靶点空间也更广阔。例如，小分子药物可用于靶向酶、受体、离子通道等。小分子药物还具有多种功能相互作用。例如，小分子药物可开发为抑制剂和激活剂、拮抗剂、激动剂或异位结合剂。此外，小分子的靶向特异性还可以进行调整，以解决多个靶点的问题。
我们还可以使用不同的小分子药物组合。小分子疗法通常没有免疫原性，这是它的一大优势。它们具有稳定的半衰期或稳定的货架期。它们还有明确的化学合成路线，这也是其疗效一致性的基础。口服生物利用度是小分子药物的一大优势。显然，与注射用生物制品相比，口服片剂形式的小分子药物具有巨大优势。
目前，人们正在探索其他一些措施来增强或释放小分子药物的潜力，例如开发靶向共价抑制剂。这些抑制剂能与靶点永久结合，因此能与靶点长期保持作用。此外，研究人员们还在开发能破坏蛋白质间相互作用的药物。
过去人们认为RNA分子是不可成药的，但它们正逐渐成为切实可行的治疗靶点。以RNA为靶点的小分子药物将成为一类有趣的治疗药物。此外还有抗体-药物共轭物、PROTAC、分子胶或LYTAC等技术。PROTAC和分子胶特别适用于蛋白质降解，而LYTAC则适用于膜蛋白和细胞外蛋白质靶点。
近年来，细胞和基因疗法作为一种前景广阔的治疗方式备受关注。小分子也可用于提高这些新疗法的安全性、有效性和可生产性。例如，Pluripotin可用于辅助胚胎干细胞的繁殖，GSK3β抑制剂可增强T细胞的扩增，PD-L1、PD-L2抑制剂用于克服T细胞抑制。
在最新的发展中，人工智能可用于小分子药物的发现，通过将计算工具、化合物数据、蛋白质-靶点相互作用信息整合到高效的数字工作流程中，发明新的治疗药物。众所周知，在药物开发过程中，先导物的优化需要花费大量时间。人工智能驱动的药物化学可用于高效的化合物优化。这可以在更短的时间内提供优化的候选化合物。因此，有一种观点认为，小分子药物将继续存在，未来的治疗方案将采用生物制品、细胞和基因疗法以及小分子药物的组合。
药明康德内容部：感谢您分享自己的见解！