揭秘耐药“魔爪”逃脱秘方：FRα，卵巢癌的新兴治疗靶点
转自：ACROBiosystems官方
导读
叶酸受体α（FRα）在多个实体瘤中有表达，如卵巢癌（76-89%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、子宫内膜癌（20-50%）和肺癌（75-90%）等，因而成为一个理想的药物靶点。
在Elahere上市前，FRα靶点的新药研发一直是生物医药界的难点问题之一，默沙东、卫材等，小分子偶联药物、单抗药物都曾折戟。2022年11月，ImmunoGen开发的全球首款靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物Elahere（MirvetuximabSoravtansine）获得FDA的加速批准，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者，这一突破性进展为卵巢癌的治疗带来了新的曙光，也进一步打开了突破FRα药物的大门。
2020年10月，华东医药全资子公司杭州中美华东与ImmunoGen签署战略合作协议。ImmunoGen授予华东医药Elahere在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家临床开发和商业化权益，同时保留全球其他区域的权益。根据合作协议，ImmunoGen将获得4000万美元的首付款，并在实现临床开发、注册和商业里程碑后，获得至多2.65亿美元的里程碑付款。此外，ImmunoGen还将获得分级的，两位数的销售额提成费。
当前，针对FRα的药物研发正在全力进行，主要以ADC为主。此外还涉及小分子、CAR-T、TIL疗法、双配体药物偶联药物等。
ADC药物一路领跑，展现临床潜力
IMGN151：升级的下一代分子
尽管Elahere在FRα高表达的患者中取得了显著效果，但对于FRα中低表达的患者效果不佳，这限制了该药物在更广泛患者群体中的应用。因此，ImmunoGen针对FRα中低表达的患者开发了新一代FRαADC药物IMGN151。该药物的采用非对称的Fab-ScFv抗体设计策略，引入两个不同的结合表位来增强抗体的内吞能力和细胞内毒素释放效率。此外还对linker-payload进行了改造，通过稳定的三肽可裂解连接子与下一代高效毒素DM21偶联，疏水性更高，具有更强的稳定性、细胞杀伤功能、旁观者效应和更长的半衰期。DAR值根据最新官方公布的数据，为3.7。
的结构
STRO-002
的结构
STRO-002是SutroBiopharma开发的一种针对FRα的ADC药物。它采用无细胞蛋白质合成技术（XpressCF）合成抗体部分，可以在特定位点嵌入非天然氨基酸。通过点击化学反应，可以将非天然氨基酸与CathepsinB可裂解连接子进行定点偶联。药物抗体偶联比（DAR）为4。
SutroBiopharma公布的STRO-002一期剂量扩展研究显示，ORR为37.5%，中位缓解持续时间为5.5个月，中位无进展生存期为6.1个月。高起始剂量组的患者对治疗反应更快。STRO-002目前处于临床2期，于6月3日在国内申报临床。
MORAb-202
MORAb-202（farletuzumab-[Mal-PEG2-Val-Cit-PAB-eribulin]）是卫材（Eisai）开发的首款ADC药物，靶向FRα，由抗FRα的单克隆抗体通过一个能够被酶降解的连接子，与微管抑制剂eribulin（通过干扰微管的动态平衡防止细胞分裂，从而起到杀伤癌细胞的作用）偶联而成，DAR值为4.0。
2021年06月，卫材与百时美施贵宝（BMS）联合宣布，双方已经就共同开发和商业化MORAb-202达成了一项独家全球战略合作协议。
目前，卫材正在日本和美国分别进行一项1期临床研究（NCT03386942）和一项I/II期临床研究（NCT04300556），旨在评估MORAb-202用于FRα阳性实体瘤的效果。
PRO-1184
PRO-1184是由普方生物研发的靶向FRα的ADC产品，可将Exatecan（DX-8951）递送至肿瘤细胞。去年FDA批准其研究性新药申请（IND），旨在评估在卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤患者中的安全性、活性和药代动力学。2023年1月3日，普方生物宣布PRO1184的首个人体1期临床试验已启动给药。
创新双配体偶联药物（Bi-XDC），探索更多可能
同宜医药研发的CBP-1008是全球首创的双配体药物偶联药物，也在研发过程中取得了重要进展。CBP-1008可同时靶向FRα和TRPV6（一种钙离子通道蛋白），由优化过的特异靶向FRα/TRPV6的双配体连接子系统、可酶裂解的连接子和细胞毒素MMAE组成。CBP-1008已在治疗无药可用的晚期复发卵巢癌患者的1b期临床试验中取得了可喜的疗效。目前，针对靶点富集、晚期复发卵巢癌患者的II期临床试验正在进行中。
的研究进度
ACROBiosystems百普赛斯开发了HEK293表达的FRα（FolRα）蛋白，具有多种属、多标签，高纯度和高结构均一性经SDS-PAGE/SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA验证，适用于免疫、抗体药物筛选及表征等，助力相关药物研发。
产品特点
★高纯度:SDS-PAGE验证纯度＞95%，SEC-MALS验证纯度＞90%；
★ 种属丰富：Human,Mouse,Cynomolgus/Rhesusmacaque，适用于不同种属交叉实验；
★ 标签丰富：覆盖His&Avi；His；Fc；Fc&Avi；StrepTag等多标签；
★ELISA/SPR/FACS验证高生物活性：活性有保障，免费提供实验方案；
★广泛的应用场景：免疫/抗体筛选/细胞检测/质控等场景。
产品列表
更多卵巢癌靶点产品列表
数据验证
✦高纯度（＞90%）经MALS验证
ThepurityofBiotinylatedHumanFOLR1,His,Avitagismorethan90%andthemolecularweightofthisproteinisaround35-45kDaverifiedbySEC-MALS.
✦高生物活性经ELISA验证
ImmobilizedCynomolgus/RhesusmacaqueFOLR1,HisTagat1μg/mL(100μL/well)canbindAnti-FOLR1Antibody,MouseIgG1withalinearrangeof0.1-2ng/mL(QCtested).
✦高生物活性经FACS验证
2e5ofAnti-FOLR1CAR-293cellswerestainedwith100μLof0.3μg/mLofHumanFOLR1,HisTagandnegativecontrolproteinrespectively,washedandthenfollowedbyPEanti-HisantibodyandanalyzedwithFACS(Routinelytested).